異丙托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對哮喘-慢阻肺重疊血清炎癥因子及肺功能的影響

譚德倫，楊 震，夏明成

（南京江北人民醫(yī)院呼吸科，南京 210048）

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病是臨床上常見的兩大氣道慢性炎癥疾病，均由于氣道的慢性炎癥引起細支氣管阻塞而出現(xiàn)氣流受限和呼吸困難［1］。因其臨床表現(xiàn)極為相似，常難以鑒別，且隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)常見兩者合并的情況，2014年發(fā)布的慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）將此合并病統(tǒng)稱為哮喘—慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syn-drome，ACOS）［2-3］。有研究表ACOS占所有氣道阻塞性疾病的15%～25 %，在老年患者中占半數(shù)以上［4］。與哮喘或者COPD相比，ACOS患者病情進展更快，臨床癥狀更加嚴重，每年發(fā)作次數(shù)更多，呼吸衰竭等并發(fā)癥增加，且預后差［5-7］。目前ACOS的治療，尚無高質(zhì)量證據(jù)的推薦方案，本研究旨在采用異丙托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療ACOS，通過觀察治療前后肺功能、血清炎癥因子及生活質(zhì)量等指標評估臨床療效，為其治療方案選用提供研究依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月～2018年11月在我院呼吸科門診就診，且診斷符合2014年GOLD中ACOS診斷標準［2］的患者，共60例，其中男性35例，女性25例，年齡43～78歲，平均年齡（65.21±7.34）歲。排除標準：青光眼、前列腺肥大及尿潴留患者；既往1 個月有使用糖皮質(zhì)激素和腎上腺素β2受體激動劑；在半年內(nèi)發(fā)生過心梗、心衰、肝功能異常、腎功能異常等情況。所有入選患者均簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會同意后留取標本。將入選患者按數(shù)字表法隨機分為3組，各20例。其中聯(lián)合組男性11例，女性9例；年齡45～76歲，平均年齡65.13±6.34歲。布地奈德福莫特羅組男性11例，女性8例；年齡43～77歲，平均年齡64.33±7.43歲。異丙托溴銨組男性13例，女性8例；年齡44～78歲，平均年齡65.43±6.14歲。3組患者在性別、年齡、病程、吸煙史、血清炎癥細胞因子、肺功能等方面無差異（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

表1 三組ACOS患者一般資料比較

1.2 治療方法在常規(guī)治療，如抗感染、吸氧治療的基礎(chǔ)上。布地奈德福莫特羅組采用布地奈德福莫特羅吸入劑（生產(chǎn)企業(yè)：瑞典AstraZeneca AB，注冊證號：H20090774），每次1吸（含布地奈德160μg，福莫特羅4.5μg），每日2次。異丙托溴銨組選用異丙托溴銨（生產(chǎn)企業(yè)：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準字：20130135），每次2撳（含異丙托溴銨40μg），每日兩次。聯(lián)合組采用兩種藥物聯(lián)合使用，用藥計量與前兩組相同。3組用藥時間均為6個月，分別于治療3個月、6個月時檢測相關(guān)指標并進行生活質(zhì)量評估。

1.3 觀察指標治療前后，采集清晨空腹肘靜脈血，離心留取上層血清，檢測血清CRP、IL-4、IL-6 和TNF-α水平；采用肺功能儀檢測肺功能；向患者發(fā)放圣·喬治呼吸問卷（SCRQ）評估其生活質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計分析對所有采集數(shù)據(jù)通過SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，其中的計量數(shù)據(jù)以mean±SD的形式表示，同組治療前后的比較方式采用配對t檢驗，治療后兩組間比較方式采用成組t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后血清炎癥因子水平變化三組患者治療后的CRP、IL-4、IL-6 和TNF-α均明顯低于治療前（P均＜0.05）；3組間相比較，聯(lián)合組血清炎癥因子水平在治療3個月、6個月后均低于其他兩組，但在治療3個月后各炎癥因子下降無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），而在治療6個月后IL-6 和TNF-α與其他兩組單藥相比有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表2。

2.2 三組患者治療前后肺功能比較與治療前比較，三組患者的FEV1、FEV1/FVC和FEV1預測值水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。三組組間比較，聯(lián)合組患者在治療3個月、6個月后的上述三項指標均明顯高于其他兩組，且組間比較差異明顯，有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表3。

表2 三組ACOS治療前后血清炎癥因子水平比較

表3 三組ACOS治療前后肺功能變化情況

2.3 三組患者治療前后SCRQ評分變化與治療前 比較，三組患者的癥狀評分均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。三組組間比較，聯(lián)合組患者在治療3個月后，癥狀評分與布地奈德福莫特羅組相比無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與異丙托溴銨組相比有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療6個月后的癥狀評分，與其他兩組比較均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表4。

表4 三組ACOS治療前后SCRQ評分變化

2.4 安全性評價在實驗進行過程中，兩組患者治療期間均未報告嚴重哮喘和COPD 進展事件；未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應事件。

3 討論

哮喘—慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）作為一種新近提出的疾病概念，在臨床表現(xiàn)上常表現(xiàn)為持續(xù)性的氣流受限，且同時兼有哮喘和慢阻肺的主要臨床特性和病理特點。現(xiàn)有臨床資料顯示，與支氣管哮喘或慢阻肺相比，ACOS患者具有病情進展快，臨床癥狀更嚴重，惡化程度高，發(fā)作頻率更大，急性呼吸衰竭等危及生命的并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加的特點［8-9］。極大的影響了患者的生活質(zhì)量，使得該類患者的住院率和醫(yī)療費用大幅度增加，加重了個人和社會的經(jīng)濟負擔。

ACOS的發(fā)病機制尚不明確，相較于哮喘主要表現(xiàn)為由CD4+、Th2淋巴細胞介導的以嗜酸性粒細胞和肥大細胞增高為特征的氣道慢性炎癥，COPD表現(xiàn)為由CD8+、Th1淋巴細胞介導的以中性粒細胞和巨噬細胞增高為主的炎癥，有研究發(fā)現(xiàn)ACOS可出現(xiàn)類似COPD系統(tǒng)性炎癥反應，血清炎癥因子檢測中可表現(xiàn)為白介素-6、C反應蛋白、腫瘤壞死因子水平上升，且痰液內(nèi)中性粒細胞計數(shù)顯著增高［10-12］。在炎癥因子的作用下，氣道發(fā)生重塑，出現(xiàn)不完全可逆性氣道阻塞，并常伴有氣道高反應狀態(tài)［13-14］。目前針對ACOS的治療方案缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持，臨床治療中主要參考哮喘指南和慢阻肺指南。2012年西班牙慢阻肺指南推薦“混合慢阻肺哮喘”首選吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管擴張劑治療，能明顯改善肺功能、呼吸道癥狀并減少急性加重的發(fā)作次數(shù)。該指南中還推薦糖皮質(zhì)激素、長效支氣管擴張劑及長效抗膽堿能藥物三聯(lián)治療［15］。

本研究中，我們選用布地奈德福莫特羅聯(lián)合異丙托溴銨治療ACOS，并觀察其治療前、治療3個月及6個月的臨床效果。研究結(jié)果表明，經(jīng)過治療后，聯(lián)合組的CRP、IL-6 和TNF-α水平均明顯低于其他兩組；且隨著治療時間的延長，聯(lián)合組的IL-6 和TNF-α水平較單一用藥的兩組進一步下降。在肺功能指標方面，聯(lián)合組的FEV1、FEV1/FVC和FEV1預測值水平均明顯高于大一用藥組。三組患者的SCRQ評分均明顯降低，并且聯(lián)合組的變化更為明顯，變化幅度高于單一用藥組。綜上，布地奈德福莫特羅聯(lián)合異丙托溴銨治療ACOS，患者臨床效果顯著，可以明顯的改善患者的血清炎癥指標、肺功能及生活質(zhì)量，值得推廣應用。