妊娠肝內膽汁淤積綜合征患者血清總膽汁酸與新生兒肺損傷程度及預后的相關性分析

陳韻琳，程 遠，劉艷紅

（廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院，廣州 511400）

妊娠期肝內膽汁酸淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），是一種妊娠中晚期的常見肝臟疾病，全球發(fā)病率為0.4%～5.0%，我國發(fā)病率為0.1%～15.6%［1］，患者臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、黃疸和血清總膽汁酸（Total serum bile acid，TBA）明顯升高［2］，ICP對孕婦的影響不大，但對胎兒會造成嚴重的影響，是引起胎兒窘迫、早產及新生兒窒息的重要原因之一［3，4］。有研究表明，ICP孕婦所生產的新生兒肺損傷發(fā)生率明顯高于健康孕婦，且新生兒肺損傷程度與孕婦TBA水平呈正相關［5］。因此，本研究回顧性分析ICP孕婦的臨床資料，旨在探索ICP孕婦TBA與新生兒肺損傷程度及預后的相關性，進一步探究ICP對圍產兒的影響，現(xiàn)報到（剖析）如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015（2013）年1月～2017年1月于我院進行產檢并（我們醫(yī)院無產檢）分娩的ICP孕婦52例（觀察組）為觀察組，選取同期正常妊娠孕婦50例為對照組，回顧性分析所有孕婦的臨床資料。納入標準：依據《婦產科學》［6］（第八版）ICP診斷標準，觀察組所有孕婦均診斷為ICP，診斷標準：1）妊娠中晚期發(fā)病，2）主要癥狀為皮膚瘙癢；3）TBA水平明顯升高且超過10μmol/L；4）血清轉氨酶（ALT和AST）輕度或中度升高；5）分娩后約2周內，皮膚瘙癢癥狀消失、肝功能迅速恢復正常。所有研究孕婦均為單胎妊娠。排除標準：患妊娠期高血壓、糖尿病孕婦；胎兒畸形；其它肝膽系統(tǒng)疾病造成及藥物引起的TBA，如：膽石癥、妊娠期急性脂肪肝等。觀察組孕婦年齡21～37歲，平均年齡（26.35±6.06）歲，孕周24～39周，平均孕周（34.17±6.83）周，初產婦24例，經產婦28例；對照組孕婦年齡21～38歲，平均年齡（25.79±5.88）歲，孕周23～40周，平均孕周（34.62±7.16）周，初產婦22例，經產婦28例。兩組孕婦的年齡、孕周及初/經產比例等一般性資料無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法實驗室指標測定：抽取孕婦空腹靜脈血5mL，肝功能指標測定采用貝克曼 AU-5400全自動生化分析儀，檢測孕婦AST、ALT及TBA水平，ALT、AST為儀器配套試劑，TBA試劑為強生有限公司生產。（我院的已核對）對孕婦行多普勒彩色超聲檢測，測量胎兒肺主動脈血流指數(shù)，包括收縮期主動脈末期流速（S/D）、阻力指數(shù)（RI）及搏動指數(shù)（PI）。

1.3 觀察指標及評價標準對比兩組孕婦TBA、AST及ALT水平；對比兩組孕婦圍產結局，主要包括早產、羊水污染、胎兒窘迫及新生兒死亡；對比兩組新生兒肺損傷發(fā)生率；對比兩組孕婦分娩方式和分娩孕周；對比兩組新生兒質量Apgar評分；對比新生兒肺主動脈血流指數(shù)對比；并分析孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度相關性。

羊水污染標準［7］：羊水呈淺綠色為Ⅰ度污染；羊水呈深綠色為Ⅱ度污染；羊水呈棕黃色，且呈粘稠狀為Ⅲ度污染。胎兒窘迫的診斷標準［7］：羊水出現(xiàn)Ⅱ度污染；胎心＞160次/min或胎心＜120次/min，且伴胎心晚期減速。Apgar評分為對新生兒進行皮膚顏色、心搏速率、呼吸、肌張力及反射五項評分。10分為正常新生兒，評分＜7分（4～7分含7分）提示新生兒有輕度窒息，評分＜4分提示新生兒有重度窒息。

1.4 統(tǒng)計學方法采用 SPSS 19.0 軟件包進行統(tǒng)計學分析，計量資料以mean±SD，兩組孕婦血清TBA、AST及ALT水平、分娩周期、新生兒質量、Apgar評分、新生兒肺面積肺面積/體重和（未提及）肺主動脈血流指數(shù)對比采用t檢測，相關性分析采用Pearson，兩組新生兒肺損傷發(fā)生率、兩組孕婦不良圍產結局發(fā)生率、剖腹產比例對比采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦血清TBA、AST及ALT水平對比觀察組孕婦血清TBA、AST及ALT水平明顯高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦血清TBA、AST及ALT水平對比

2.2 兩組新生兒肺損傷發(fā)生率對比觀察組新生兒肺損傷發(fā)生率為40.38%，對照組新生兒肺損傷發(fā)生率為12.00%，觀察組新生兒肺損傷發(fā)生率明顯高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組新生兒肺損傷發(fā)生率對比［n（%）］

2.3 兩組孕婦分娩方式和分娩孕周對比觀察組孕婦剖宮產19例（36.54%），對照組孕婦剖宮產5例（10.00%），觀察組剖宮產率明顯高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組孕婦分娩孕周明顯短于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組孕婦分娩方式和分娩孕周對比

2.4 兩組孕婦圍產結局對比觀察組孕婦不良圍產結局發(fā)生率為69.23%，對照組孕婦不良圍產結局發(fā)生率為8.00%，觀察組孕婦不良圍產結局發(fā)生率明顯高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組孕婦圍產結局對比［n（%）］

2.5 兩組胎兒肺主動脈血流指數(shù)對比觀察組新生兒Apgar評分顯著低于對照組新生兒，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組胎兒肺主動脈血流指數(shù)S/D、RI及PI均高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組胎兒肺主動脈血流指數(shù)對比

2.6 孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度相關性分析觀察組中，新生兒發(fā)生新生兒肺炎、呼吸窘迫及窒息對應孕婦血清TBA水平分別為（22.65±4.76）、（35.28±7.76）和（65.84±14.52）μmol/L，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度呈正相關（r=0.653，P=0.000）。

3 討論

ICP是孕婦妊娠中晚期常見并發(fā)癥之一，也稱為產科膽汁淤積癥，其發(fā)病機制尚未完全明確，多數(shù)學者認為與環(huán)境、遺傳、雌激素及免疫等因素有關［8-10］。ICP對孕婦的影響不大，孕婦妊娠結束后臨床癥狀會迅速消失，但ICP會對胎兒造成嚴重的影響，容易造成新生兒早產、新生兒肺炎、呼吸窘迫及窒息等不良結局，嚴重時還會導致新生兒死亡［11，12］。ICP孕婦的臨床特征為皮膚瘙癢、TBA明顯升高［13，14］，有研究顯示，TBA水平過高會增加孕婦子宮平滑肌收縮，從而誘發(fā)孕婦宮縮，引發(fā)早產，并且TBA會改變細胞膜通透性，影響患者肝功能，導致轉氨酶（AST和ALT）水平升高［15，16］。還有研究顯示，當ICP孕婦體內TBA水平達到40μmol/L后，TBA每升高1μmol/L，該ICP孕婦出現(xiàn)不良妊娠結局的可能性就增加1～2%［17］。Brouwers等［18］通過回顧性分析215例ICP患者臨床資料，結果顯示，隨著血清TBA水平升高，患者的診斷孕周及分娩孕周均有所提前。因此，本研究回顧性分析ICP孕婦的臨床資料，旨在探索ICP孕婦TBA水平對孕婦圍產結局的影響。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組孕婦血清TBA、AST及ALT水平明顯高于對照組，觀察組分娩孕周明顯短于對照組，且觀察組孕婦不良圍產結局發(fā)生率明顯高于對照組。由此說明，ICP孕婦血清TBA、AST及ALT水平會明顯升高，且血清TBA水平升高會增加孕婦不良圍產結局發(fā)生率。肖靜等［19］研究發(fā)現(xiàn)，重度ICP孕婦的妊娠結局差，且膽汁酸與轉氨酶水平越高，孕婦的妊娠結局越差，該結果與本研究均可說明TBA水平升高會增加孕婦不良妊娠結局的發(fā)生率。這可能是因為孕婦體內高濃度的TBA會通過胎盤進入胎兒體內，TBA進入胎盤后會破壞線粒體膜，從而產生氧自由基，會影響胎兒對氧的利用率，從而導致胎兒窘迫等不良妊娠結局的發(fā)生。TBA水平升高也會增加子宮平滑肌收縮，誘發(fā)宮縮，引發(fā)早產。還有研究報道，TBA還會應引起孕婦的胎盤滋養(yǎng)細胞腫脹和絨毛間質水腫，從而導致胎盤絨毛間腔狹窄，血流量減少，最終導致胎兒供養(yǎng)不足，出現(xiàn)胎兒窘迫及胎兒死亡等不良妊娠結局［20］。此外，膽汁酸中還含有硫磺酸，硫磺酸會對胎兒生長發(fā)育造成影響，還可能引發(fā)胎兒早產、宮內窘迫及圍產兒窒息等并發(fā)癥［21］，這也可能是造成孕婦不良圍產結局發(fā)生率升高的原因之一。

胎兒肺部微血管與肺泡同步發(fā)育，發(fā)育過程貫穿整個胚胎期，隨著胎兒肺部的發(fā)育，間質血管會出現(xiàn)逐漸分級化，肺動脈內徑會不斷變寬，血流峰值流速會不斷變大，RI會不斷變?。?2］。因此，可以通過測量胎兒肺主動脈血流指數(shù)（S/D、RI、PI）來判斷胎兒肺血循環(huán)的改變。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組胎兒肺主動脈血流指數(shù)S/D、RI及PI均高于對照組，可能是由于TBA過高會對胎兒肺部毛細血管造成損傷，加快了肺細小動脈的收縮，從而增大了肺循環(huán)阻力，影響了胎兒肺部的發(fā)育。2008年，zecca等［23］研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦生產新生兒的支氣管肺泡灌洗液中檢測到膽汁酸，由此提示，膽汁酸可能與新生兒肺損傷存在關系。因此，本研究還探究了孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷相關性，研究發(fā)現(xiàn)，觀察組新生兒肺損傷發(fā)生率為40.38%，對照組為12.00%，觀察組新生兒肺損傷發(fā)生率明顯高于對照組。Apgar評分顯著低于對照組。觀察組中，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度呈正相關。由此提示，TBA過高會造成新生兒肺損傷，ICP孕婦所產新生兒可能存在輕微窒息，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度呈正相關，證實TBA與胎兒肺損傷及圍產胎兒不良預后存在密切關系。

綜上所述，ICP孕婦血清TBA水平與新生兒結局存在密切關系，ICP孕婦血清TBA水平會顯著升高，ICP孕婦所生新生兒肺損傷發(fā)生率及孕婦不良圍產結局發(fā)生率也明顯升高，且ICP會對胎兒肺血循環(huán)造成影響，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷呈正相關。