直腸癌新輔助放化療后局部切除的可行性

尹碩，劉建，向征

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶）

0 背景

目前局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是新輔助放化療聯(lián)合直腸癌根治術(shù)[1]。其中，全直腸系膜切除術(shù)（TME）是標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[2]，根治性手術(shù)術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率為4%（95%Cl0-7.5%），總復(fù)發(fā)率為18%[3]。根治性手術(shù)具有較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，常見(jiàn)的并發(fā)癥為吻合口瘺，遠(yuǎn)期的排尿及性功能障礙，臨時(shí)性或永久性結(jié)腸造口也會(huì)大大降低其生活質(zhì)量[4]。對(duì)于某些患有嚴(yán)重合并癥的患者以及拒絕考慮造口的患者，根治性手術(shù)是不適合的。

局部切除已被用作早期直腸腫瘤（T1）限于粘膜和粘膜下層的患者的主要手術(shù)方式。在沒(méi)有高風(fēng)險(xiǎn)特征的T1早期腫瘤中，單獨(dú)的全層局部切除已被證明具有治療效果，其長(zhǎng)期結(jié)果可與傳統(tǒng)的根治性手術(shù)相媲美[5]。與標(biāo)準(zhǔn)根治性手術(shù)相比，局部切除具有顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的優(yōu)勢(shì)。由于局部切除不能解決直腸系膜中的病變，局部切除目前被認(rèn)為是一種姑息性治療，適用于那些不適合根治術(shù)或拒絕手術(shù)的患者。最近一些研究表明，新輔助放化療后行局部切除被認(rèn)為是治療T2和T3腫瘤的一種微創(chuàng)治療方式[6]。

本研究的目的是：研究新輔助放化療后行局部切除術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)果，其次是確定術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，評(píng)估新輔助放化療后局部切除在直腸癌患者中價(jià)值。

1 材料和方法

文獻(xiàn)檢索策略：由兩名研究人員使用計(jì)算機(jī)檢索：CNKI、萬(wàn)方、PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：直腸癌、新輔助放化療、局部切除等；英文檢索詞包 括：rectal cancer、neoadjuvant chemoradiotherapy、preoperative chemoradiotherapy、local excision；最近一次搜索是在 2019年4月 25日進(jìn)行的。同時(shí)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩查來(lái)補(bǔ)充檢索結(jié)果，以確定在初始搜索中遺漏的潛在合格研究。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象是確診直腸癌，行新輔助放化療后接受局部切除治療的患者，具體的局部切除方案沒(méi)有限制；文獻(xiàn)提供關(guān)于新輔助放化療方案、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、5年無(wú)疾病生存率、5年總生存率、并發(fā)癥等相關(guān)的數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)为?dú)行局部切除的研究；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究。

3 數(shù)據(jù)提取和評(píng)估

數(shù)據(jù)由2位研究人員根據(jù)檢索策略，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)提取，在篩選了符合納入的標(biāo)題和摘要的文章后，檢索其全文，記錄每項(xiàng)研究中的患者數(shù)、局部切除的適應(yīng)癥、新輔助放化療方案、局部切除技術(shù)、術(shù)后分期、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)疾病生存率、總生存期、并發(fā)癥等。篩選了相同作者的不同研究，以防止數(shù)據(jù)重復(fù)。

4 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)以頻率和百分比表示，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率，所有統(tǒng)計(jì)分析均使用MedCalc 15.6.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

5 結(jié)果

17項(xiàng)獨(dú)立研究報(bào)告了769例患者新輔助放化療后接受局部切除治療的結(jié)果被認(rèn)為符合納入標(biāo)準(zhǔn)[7-23]。納入的所有研究均為隊(duì)列研究，其中7項(xiàng)為回顧性研究，8項(xiàng)為前瞻性研究，2項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。納入研究的特征總結(jié)在表1中。

中位年齡為64歲（25-94），中位隨訪時(shí)間為52.5月（2-240），間隔時(shí)間8周（4-20）。所有研究的中位無(wú)病生存率為82%（68%-97%），中位總生存率為92%（73%-100%）。經(jīng)肛門切除術(shù)和經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)是常用的局部切除技術(shù)；局部切除的適應(yīng)癥通常包括：拒絕根治手術(shù)、拒絕接受有造口風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重合并病而不適合接受根治性手術(shù)、臨床完全緩解、臨床部分緩解的患者。

患者接受的新輔助放化療中，16項(xiàng)研究使用長(zhǎng)程放療，1項(xiàng)研究使用短程放療，放療劑量范圍為25-56Gy。新輔助化療方案中，6項(xiàng)研究中使用5-氟尿嘧啶，5項(xiàng)研究中使用5-氟尿嘧啶或卡培他濱，2項(xiàng)研究中使用卡培他濱+奧沙利鉑，1項(xiàng)研究中使用順鉑+5-氟尿嘧啶或雷替曲塞+奧沙利鉑或卡培他濱+奧沙利鉑，1項(xiàng)研究中使用5-氟尿嘧啶或伊利替康。

局部切除術(shù)后ypT分期中，ypT0占44.9%，ypT1占23.5%，ypT2占25.5%，ypT3占6.1%。

表2：在17個(gè)研究中，局部復(fù)發(fā)的總體合并發(fā)生率為8.2%（95% CI, 4.9%-12.4%）；進(jìn)一步按ypT分期進(jìn)行亞組分析匯總，局部切除術(shù)后，ypT0組的局部復(fù)發(fā)總體合并發(fā)生率為：2.6%（95%CI,1.2%-4.5%），ypT1為7.5%（95% CI,3.0%-13.7 %），ypT2為17.4%（95% CI,11.2%-24.7 %），ypT3為47.4%（95% CI,16.9%-79.0%），≥ypT1為15.9%（95% CI,8.8%-24.5 %）。

表1 基本信息

表3：12項(xiàng)研究共575名患者中描述了局部切除術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥；與局部切除相關(guān)的合并癥發(fā)生率為16.5%（95% CI,10.4%-23.5%），最常見(jiàn)的包括術(shù)后疼痛，出血和縫線裂開(kāi)。

6 討論

研究表明，新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解的患者可以通過(guò)觀察來(lái)治療，無(wú)需手術(shù)切除，在局部復(fù)發(fā)率，無(wú)病生存率和總體生存率方面都有很好的效果[24]。

目前，新輔助放化療后腫瘤緩解的評(píng)估是通過(guò)直腸指檢，結(jié)腸鏡檢查，以及通過(guò)經(jīng)直腸超聲和磁共振成像的主觀評(píng)估來(lái)確定的。經(jīng)直腸超聲難以區(qū)分殘留腫瘤和放射纖維化與直腸壁增厚，并且其準(zhǔn)確性在新輔助放化療后顯著降低[25]。同樣，使用磁共振成像對(duì)經(jīng)過(guò)新輔助放化療后的再分期似乎并不準(zhǔn)確[26]。同時(shí)，一些研究人員聲稱，在全層活檢時(shí)，多達(dá)75%似乎已經(jīng)獲得臨床完全緩解的患者仍有微觀疾病殘留[27,28]。在接受新輔助放化療治療的局部晚期直腸癌患者中，10%-30%的患者能達(dá)到病理完全緩解，因此，不能將臨床完全緩解來(lái)預(yù)測(cè)病理完全緩解。

表2 復(fù)發(fā)率

表3 并發(fā)癥發(fā)生率

我們的研究結(jié)果表明，新輔助放化療后達(dá)到病理完全緩解（ypT0）的患者的行局部切除與根治性手術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)果相當(dāng)。對(duì)于未能達(dá)到病理完全緩解，行局部切除后局部復(fù)發(fā)率為15.9%。因此，把局部切除作為確定性治療取決于在手術(shù)前對(duì)新輔助放化療實(shí)現(xiàn)病理完全緩解的患者的準(zhǔn)確篩選。

新輔助放化療后的腫瘤消退不僅可以在原發(fā)性腫瘤中觀察到，也可以在直腸系膜轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中觀察到，對(duì)改善局部疾病有重要作用[29]。Mignanelli等人報(bào)道病理完全緩解患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率為3%[30]。Read等分析了新輔助放化療聯(lián)合直腸切除術(shù)后的644例患者，術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性率在ypT0中為2%，在ypT1中為4%，在ypT2中為23%，在ypT3中為47%，在ypT4中為48%，并提出，選擇ypT0-1行局部切除是合理的，對(duì)于ypT2-4的患者行直腸切除是合理的[31]。在一項(xiàng)包括282例直腸癌患者的多變量分析中，ypT分類是ypN狀態(tài)最可靠的預(yù)測(cè)因子。ypT0-1組ypN率為3.4%，ypT2組為16.9%，ypT3組為49.3%[32]。在一項(xiàng)包括226例直腸癌患者的多變量分析中，ypT0 是唯一的獨(dú)立預(yù)后因素，在新輔助放化療后達(dá)到y(tǒng)pT0的局部進(jìn)展期的直腸癌患者，非根治性手術(shù)方案也可以提供給臨床診斷淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者[33]。

局部切除也有局限性，不僅不能提示淋巴結(jié)情況，同時(shí)也不能完全提示病理完全緩解。在新輔助放化療后，殘留的腫瘤細(xì)胞通常由放射誘導(dǎo)的纖維化中散布的小島狀腫瘤組成，而不是放化療后收縮的離散腫塊。事實(shí)上，正是這種現(xiàn)象引起了普遍認(rèn)可的腫瘤退縮分級(jí)系統(tǒng)。多項(xiàng)獨(dú)立的研究現(xiàn)已證明腸壁內(nèi)的散在的腫瘤細(xì)胞并不總是直接與通常認(rèn)為的腔內(nèi)可見(jiàn)的瘢痕或潰瘍有關(guān)。這些研究均發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例中，腫瘤細(xì)胞散在分布于正常粘膜下，在某些情況下，鄰近正常粘膜下的隱匿性擴(kuò)散可達(dá)數(shù)厘米[34-36]。另外一項(xiàng)研究提示，直接通過(guò)放射后直腸癌殘留粘膜異常的中心部位進(jìn)行了0.5-0.5cm的全層切除活檢，然后直接與最終的病理分期進(jìn)行比較，由于殘余腫瘤的廣泛分散特性，切除活檢約50%的錯(cuò)誤地標(biāo)記了病理完全緩解[37]。

7 結(jié)論

本研究證實(shí)了新輔助放化療后聯(lián)合局部切除在局部進(jìn)展期的直腸癌的臨床療效。在病理完全緩解的患者中，新輔助放化療聯(lián)合局部切除與新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率相當(dāng)，此時(shí)局部切除可起到治療作用；在非病理完全緩解的患者中，此時(shí)可將局部切除作為擴(kuò)大的切除活檢，需進(jìn)一步行根治性手術(shù)治療。