降鈣素原與C反應(yīng)蛋白早期預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的臨床價(jià)值

李偉，楊文昶，孫雄，陳鑫，童昕，李翀，林曜，劉煒圳，張鵬，王征，陶凱雄

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430022)

結(jié)直腸癌的發(fā)病率在各類(lèi)惡性腫瘤中居第三位，死亡率居第二位[1]。無(wú)論是腹腔鏡手術(shù)還是開(kāi)腹手術(shù)，吻合口漏是結(jié)直腸癌術(shù)后常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率約為2%～14%[2]。吻合口漏不僅延長(zhǎng)病人住院時(shí)間，增加圍手術(shù)期死亡率，而且推遲病人放化療時(shí)間，進(jìn)而影響腫瘤局部復(fù)發(fā)率和病人遠(yuǎn)期生存率[3]。臨床上外科醫(yī)師主要通過(guò)病人癥狀、體征及腹腔引流管引流情況等進(jìn)行吻合口漏的診斷，然而吻合口漏多在病人出現(xiàn)膿毒血癥或急性腹膜炎后才被發(fā)現(xiàn)[4]。因此，如何早發(fā)現(xiàn)、早診斷術(shù)后吻合口漏顯得尤為重要。

C反應(yīng)蛋白(C reaction protein, CRP )是一種肝源性急性期反應(yīng)物，在臨床實(shí)踐中可用于預(yù)測(cè)炎癥反應(yīng)的發(fā)展和疾病轉(zhuǎn)歸[5]。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是判定細(xì)菌感染特異性較高的標(biāo)志物[6]。有研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)術(shù)后血清PCT水平可有效地早期預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的發(fā)生[7]。因此，我們旨在通過(guò)前瞻性研究來(lái)比較術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清PCT、CRP及白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)水平對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，為臨床早發(fā)現(xiàn)吻合口漏提供幫助，進(jìn)而促進(jìn)加速術(shù)后康復(fù)(enhanced recovery after surgery, ERAS)在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)領(lǐng)域的安全開(kāi)展。

資料與方法

一、研究對(duì)象及研究設(shè)計(jì)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②術(shù)前經(jīng)結(jié)腸鏡活檢確診為結(jié)腸癌或直腸癌；③術(shù)前經(jīng)影像學(xué)證實(shí)病變無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④腹腔鏡下游離切除、一期吻合者；⑤術(shù)后病理證實(shí)腫瘤完整切除者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前已存在嚴(yán)重感染者；②姑息手術(shù)或Hartmann、Miles術(shù)者；③開(kāi)腹手術(shù)或腹腔鏡中轉(zhuǎn)開(kāi)腹者；④術(shù)后出現(xiàn)除吻合口漏之外嚴(yán)重感染者(如切口感染、肺部感染及泌尿系感染)；⑤臨床資料不完整者。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，前瞻性納入2019年3月至2019年10月間在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科就診行腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)病人。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，病人或病人家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

二、方法

抽取病人術(shù)前及術(shù)后第1、3、5、7天清晨空腹的外周靜脈血，記錄外周血PCT、CRP、WBC及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)數(shù)值。PCT采用免疫發(fā)光測(cè)定法測(cè)定，CRP 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定。正常范圍：PCT為0～0.13 μg/L，CRP為0～3.14 mg/L，WBC為(3.5～9.5)×109/L，NEUT為(1.8～6.3)×109/L。術(shù)后第5天常規(guī)行腹盆部平掃CT檢查。術(shù)后吻合口漏診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)胃腸腫瘤外科術(shù)后并發(fā)癥診斷登記規(guī)范專(zhuān)家共識(shí)(2018版)》，具體如下：①腹盆部CT提示氣腹、吻合口周?chē)e液積氣或周?chē)撃[等表現(xiàn)；②存在局限性或彌漫性腹膜炎征象并伴實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變；③腹腔引流管引流液渾濁、氣味改變或其他提示性改變；④二次手術(shù)中確認(rèn)[8]。觀察每位病人術(shù)后吻合口漏發(fā)生情況，所有病人術(shù)后隨訪30 d。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、基線資料

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共112例病人納入本研究，年齡(59.5±10.4)歲，體質(zhì)量指數(shù)(22.9±3.2) kg/m2，見(jiàn)表1。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生吻合口漏分為吻合口漏組與非吻合口漏組，兩組一般資料對(duì)比見(jiàn)表1，吻合口漏組術(shù)后住院時(shí)間顯著長(zhǎng)于非吻合口漏組(P=0.007)，余各項(xiàng)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、吻合口漏發(fā)生情況及處理措施

112例病人均順利完成手術(shù)，無(wú)圍手術(shù)期死亡病例，手術(shù)時(shí)間(225±76.8) min。術(shù)后發(fā)生吻合口漏8例(7.14%)，其中5例為術(shù)后第4～6天被確診，3例為手術(shù)6 d后被確診，中位確診時(shí)間為6 d(4～9 d)。按照Clavien-Dindo分級(jí)系統(tǒng)[8]分級(jí)，1例為Ⅲb級(jí)行二次手術(shù)回腸造口，余7例給予沖洗引流、抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持等治療。所有吻合口漏病人經(jīng)積極有效治療后，病情穩(wěn)定并順利出院。

表1 兩組病人一般資料比較

三、兩組病人術(shù)前及術(shù)后血清 PCT、CRP、WBC及NEUT水平比較

兩組病人術(shù)前血清PCT、CRP、WBC及NEUT水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后第3、5、7天吻合口漏組PCT值均高于非吻合口漏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；術(shù)后第1、3、5天吻合口漏組CRP值均高于非吻合口漏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；術(shù)后第7天吻合口漏組與非吻合口漏組NEUT值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。從術(shù)后血清PCT、CRP水平變化趨勢(shì)看，吻合口漏組病人PCT水平在術(shù)后第1天達(dá)到最高峰，CRP水平在術(shù)后第3天達(dá)到最高峰(圖1)。

表2 兩組病人術(shù)前及術(shù)后WBC、NEUT、CRP、PCT比較

注：WBC.白細(xì)胞計(jì)數(shù)；NEUT.中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；CRP.C反應(yīng)蛋白；PCT.降鈣素原

四、PCT、CRP 及WBC預(yù)測(cè)術(shù)后吻合口漏的準(zhǔn)確性比較

根據(jù)ROC曲線計(jì)算術(shù)后1、3、5、7天PCT、CRP、WBC預(yù)測(cè)吻合口漏的準(zhǔn)確性(圖2)。術(shù)后第1天PCT、CRP、WBC的AUC分別為0.788、0.804、0.378，術(shù)后第3天分別為0.865、0.841、0.700，術(shù)后第5天分別為0.881、0.778、0.622，術(shù)后第7天分別為0.763、0.761、0.668，提示PCT、CRP預(yù)測(cè)吻合口漏的準(zhǔn)確性均優(yōu)于WBC；CRP在各時(shí)間點(diǎn)中術(shù)后第3天預(yù)測(cè)吻合口漏的準(zhǔn)確性最高，敏感度為75.0%，特異性為87.5%，最佳臨界值為124 mg/L；術(shù)后第3、5天PCT預(yù)測(cè)吻合口漏準(zhǔn)確性高于術(shù)后第3天CRP預(yù)測(cè)吻合口漏的準(zhǔn)確性。

采用DeLong測(cè)試對(duì)術(shù)后第3、5天PCT預(yù)測(cè)吻合口漏的AUC進(jìn)行比較，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.664)。術(shù)后第3天PCT預(yù)測(cè)吻合口漏敏感度為87.5%，特異性為86.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值31.8%，最佳臨界值為1.26 μg/L；術(shù)后第5天PCT預(yù)測(cè)吻合口漏敏感度為87.5%，特異性為76.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值22.6%，最佳臨界值為0.68 μg/L；術(shù)后第3天PCT預(yù)測(cè)吻合口漏的特異性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均高于術(shù)后第5天(表3)。

五、單獨(dú)PCT與PCT聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)吻合口漏的準(zhǔn)確性比較

術(shù)后第3、5天PCT聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)術(shù)后吻合口漏的AUC分別為0.903[95%CI(0.832，0.951)]、0.888[95%CI(0.814，0.940)](圖3)。采用DeLong測(cè)試對(duì)術(shù)后第3天PCT聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)吻合口漏的準(zhǔn)確性與術(shù)后第3天單獨(dú)PCT預(yù)測(cè)吻合口漏的準(zhǔn)確性相比較，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.135)。

討 論

雖然腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)技術(shù)日趨成熟，但術(shù)后吻合口漏發(fā)生率仍居高不下。一項(xiàng)歐洲COLOR Ⅱ臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，腹腔鏡組與開(kāi)腹手術(shù)組直腸癌根治術(shù)后吻合口漏發(fā)生率分別為12.6%和10.4%[10]。本研究112例行腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)病人中，術(shù)后8例(7.14%)發(fā)生吻合口漏，發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[2]。引起吻合口漏的危險(xiǎn)因素主要包括男性、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)、吸煙、肥胖、糖尿病、術(shù)前放化療等[11]，但臨床醫(yī)師仍然很難根據(jù)這些因素準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)病人術(shù)后吻合口漏的發(fā)生。此外，隨著ERAS理念的廣泛推廣，病人術(shù)后住院時(shí)間不斷縮短，在減少病人和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也帶來(lái)一些潛在危險(xiǎn)，如部分結(jié)直腸癌手術(shù)病人在出院后才出現(xiàn)吻合口漏，這對(duì)其預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。因此，臨床上急需早期能對(duì)術(shù)后吻合口漏進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的指標(biāo)。

表3術(shù)后第3、5天血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的對(duì)比

指標(biāo)最佳臨界值曲線下面積Youden指數(shù)敏感度(%)特異性(%)P值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(%)陰性預(yù)測(cè)值(%)CRP (mg/L) 術(shù)后第3天1240.8410.62575.087.50.00131.697.8 術(shù)后第5天34.750.7780.49010049.00.00913.1100PCT (μg/L) 術(shù)后第3天1.260.8650.74087.586.50.00131.898.9 術(shù)后第5天0.680.8810.64487.576.9<0.00122.698.8

CRP于感染發(fā)生后6～8 h即開(kāi)始升高，2～3 d達(dá)高峰，同時(shí)其半衰期為19 h，感染控制后CRP又會(huì)迅速下降[12]。CRP在急性組織損傷或感染時(shí)會(huì)在血漿中富集，是反應(yīng)機(jī)體急性炎癥反應(yīng)程度的常用檢測(cè)指標(biāo)[13]。Scepanovic等[14]發(fā)現(xiàn)腹部手術(shù)后吻合口漏組的血清CRP 平均水平顯著高于非吻合口漏組，CRP可作為預(yù)測(cè)術(shù)后感染性并發(fā)癥(尤其是吻合口漏)的標(biāo)志物，且術(shù)后第3天血清CRP<135 mg/L可作為安全出院的參考指標(biāo)。此外，Singh等[15]對(duì)納入2 483例結(jié)直腸手術(shù)病人的7項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示術(shù)后第3、4、5天血清CRP水平對(duì)吻合口漏的診斷具有相當(dāng)高的準(zhǔn)確性，CRP是結(jié)直腸手術(shù)后吻合口漏發(fā)生的有效陰性預(yù)測(cè)指標(biāo)，但該研究探討的是CRP對(duì)所有(腹腔鏡及開(kāi)腹)結(jié)直腸手術(shù)后吻合口漏發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。CRP預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步探究。本研究結(jié)果顯示，腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏組血清CRP水平顯著高于非吻合口漏組，術(shù)后第3天血清CRP水平對(duì)吻合口漏具有最高的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值，其最佳臨界值為124 mg/L。因此，CRP可作為早期預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏有效炎癥指標(biāo)。

PCT是嚴(yán)重細(xì)菌性炎癥和真菌感染的特異性指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)，PCT在全身炎癥反應(yīng)后2～4 h即開(kāi)始升高，24～48 h達(dá)到峰值，在達(dá)到高峰后其半衰期為12～24 h。與CRP最大不同之處在于無(wú)菌性炎癥和病毒感染情況下，血清PCT水平不會(huì)顯著升高[5]。由于吻合口漏的發(fā)生會(huì)伴隨腹腔感染，而腸道菌群又以革蘭陰性菌為主，感染性強(qiáng)，因此采用術(shù)后血清PCT水平預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏發(fā)生的準(zhǔn)確性可能更高，但目前關(guān)于PCT與CRP預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后感染的準(zhǔn)確性高低仍存在爭(zhēng)議。Stephen等[16]對(duì)197例行結(jié)直腸手術(shù)病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CRP比PCT在診斷結(jié)直腸術(shù)后吻合口漏準(zhǔn)確性上更高。但另一項(xiàng)納入205例結(jié)直腸手術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)，與CRP相比，術(shù)后第5天血清PCT水平對(duì)Clavien-Dindo分級(jí)為Ⅲ～Ⅴ級(jí)的吻合口漏預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性更高[17]。此外，吳國(guó)剛等[18]研究也表明術(shù)后第5天PCT較CRP預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏準(zhǔn)確性更高。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第3、5天血清PCT水平對(duì)吻合口漏預(yù)測(cè)均有很高的準(zhǔn)確性，且均高于術(shù)后第3天CRP預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，這表明術(shù)后血清PCT水平較CRP預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的準(zhǔn)確性更高。此外，我們進(jìn)一步采用DeLong測(cè)試將術(shù)后第3、5天PCT的AUC進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，敏感度相同，但術(shù)后第3天PCT預(yù)測(cè)吻合口漏的特異性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高于術(shù)后第5天，提示術(shù)后第3天血清PCT水平能更早、更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)吻合口漏發(fā)生。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PCT聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的研究較少，并且尚未有PCT聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)術(shù)后吻合口漏準(zhǔn)確性與單一指標(biāo)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性進(jìn)行比較的相關(guān)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示術(shù)后第3天PCT聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)吻合口漏的AUC最大，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較術(shù)后第3天單獨(dú)PCT預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性稍升高，進(jìn)一步將兩者AUC進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本研究首次提出術(shù)后第3天血清PCT水平預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏準(zhǔn)確性與術(shù)后第3天PCT聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性相當(dāng)。這提示在臨床工作中，單獨(dú)采用PCT預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏已具有很高的臨床價(jià)值。

綜上所述，術(shù)后通過(guò)密切監(jiān)測(cè)血清PCT、CRP水平有助于腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的早期診斷，二者可作為制定腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)ERAS術(shù)后出院標(biāo)準(zhǔn)的有效指標(biāo)。在排除其他感染的情況下，對(duì)術(shù)后血清PCT水平持續(xù)升高、術(shù)后第3天PCT>1.26 μg/L，應(yīng)高度警惕吻合口漏發(fā)生的可能，必要時(shí)結(jié)合影像學(xué)檢查進(jìn)行判斷并盡早介入治療。本研究作為小樣本前瞻性研究具有一定局限性，仍需要更大樣本的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。