胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床療效研究

高賢榮 馬軍力 蘇群 杜瑞伶

【摘要】 目的 探討外源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑在肥胖2型糖尿病患者治療中的應(yīng)用效果。方法 50例口服降糖藥失效的肥胖2型糖尿病患者， 隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組， 每組25例。

對(duì)照組患者應(yīng)用胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療， 聯(lián)合組患者在胰島素、二甲雙胍的基礎(chǔ)上應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽治療。比較兩組患者糖代謝指標(biāo)、脂代謝指標(biāo)、體重指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）均較本組治療前下降， 且聯(lián)合組患者的HbA1c（8.1±0.5）%顯著低于對(duì)照組的（8.9±0.8）%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）較本組治療前顯著下降， 且聯(lián)合組2 h PG（8.7±1.2）mmol/L低于對(duì)照組的（10.6±1.8）mmol/L， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合組FPG（6.8±0.8）mmol/L稍低于對(duì)照組的（7.0±0.9）mmol/L， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 聯(lián)合組患者體重、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）均較本組治療前下降， 對(duì)照組較本組治療前上升， 且聯(lián)合組低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均較本組治療前下降， 聯(lián)合組低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組患者胰島素用量為（28.3±5.1）U， 少于對(duì)照組的（42.5±6.7）U， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均較治療前顯著下降， 且聯(lián)合組均顯著低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前后兩組患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）組間、組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 GLP-1受體激動(dòng)劑能顯著減少胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者的胰島素用量， 降低血糖、減輕體重， 減輕胰島素抵抗。

【關(guān)鍵詞】 胰島素;2型糖尿病;外源性胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑;胰島素抵抗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.02.068

近年來， 隨著人們生活水平的逐漸提高， 2型糖尿病合并肥胖的人群逐年增加， 加之胰島素的普及應(yīng)用， 使得2型糖尿病患者的肥胖率日益提高， 給患者的生活帶來了很多的困擾， 并導(dǎo)致多種代謝紊亂， 從而引發(fā)心腦血管系統(tǒng)等多種并發(fā)癥的發(fā)生， 嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。因此， 探討糖尿病合并肥胖的治療有重要意義。相關(guān)研究[1， 2]指出GLP-1 受體激動(dòng)劑有助于控制胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者的體重， 并降低胰島素的用量。本研究采取糖尿病合并肥胖的患者為研究對(duì)象， 探討GLP-1受體激動(dòng)劑在胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者中的治療效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2017年10月～2019年2月于本院治療的50例口服降糖藥失效的肥胖2型糖尿病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲～70歲;②診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn);③BMI≥28 kg/m2;④近1個(gè)月同時(shí)口服3種及以上口服降糖藥且血糖控制不佳， HbA1c>8%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺疾病;②合并胰腺炎病史;③合并糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥或感染;④合并心、肝、腎、腦等重要器官功能嚴(yán)重?fù)p害。50例患者中， 男28例， 女22例;年齡37～70 歲， 糖尿病病程8個(gè)月～10年。隨機(jī)將患者分為對(duì)照組與聯(lián)合組， 每組25例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

1. 2 治療方法 對(duì)所有患者進(jìn)行糖尿病及肥胖的健康宣教， 制定標(biāo)準(zhǔn)飲食和標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)方案， 對(duì)照組患者給予胰島素皮下注射、二甲雙胍1.5 ～2.0 g/d口服治療， 聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上給予利拉魯肽皮下注射， 利拉魯肽初始劑量0.6 mg/次， 1次/d，?皮下注射， 1周后調(diào)整為1.2 mg/次， 1次/d， 2周后調(diào)整為1.8 g/次， 1次/d。兩組均根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量。療程8周。

1. 3 觀察指標(biāo) ①治療前后測(cè)量?jī)山M患者體重指標(biāo)， 包括身高、體重、腰圍， 計(jì)算BMI， 并進(jìn)行比較;②檢測(cè)兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)：FPG、2 h PG、HbA1c、空腹胰島素（FINS）、胰島素日用量， 并進(jìn)行比較。以穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算HOMA-IR， HOMA-IR=HbA1c×FINS/22.5（血糖單位：mmol/L， 胰島素單位：μIU/ml）。③檢測(cè)兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)：TG、TC、LDL-C、HDL-C， 并進(jìn)行比較;④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)， 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組中有7例（28.0%）出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)， 主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉， 以開始治療 1～2 周后最為明顯， 4 周后上述不良反應(yīng)逐漸減弱， 其中1例女性患者應(yīng)用0.1 mg利拉魯肽時(shí)就出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、納差， 不能耐受， 于第3天退出試驗(yàn)。對(duì)照組有3例（12.0%）于初期出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)， 后逐漸消失， 無退出者。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2. 2 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較 治療后， 兩組患者HbA1c均較本組治療前下降， 且聯(lián)合組患者的HbA1c（8.1±0.5）%顯著低于對(duì)照組的（8.9±0.8）%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者的FPG、2 h PG較本組治療前顯著下降， 且聯(lián)合組2 h PG（8.7±1.2）mmol/L低于對(duì)照組的（10.6±1.8）mmol/L， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合組FPG（6.8±0.8）mmol/L稍低于對(duì)照組的（7.0±0.9）mmol/L，?但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者HOMA-IR均較本組治療前下降， 聯(lián)合組低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 對(duì)照組腰圍大于治療前， 聯(lián)合組腰圍小于治療前及對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組FINS均高于本組治療前， 且聯(lián)合組FINS低于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。聯(lián)合組患者胰島素用量為（28.3±5.1）U， 少于對(duì)照組的（42.5±6.7）U， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2. 3 兩組患者治療前后體重指標(biāo)比較 治療后， 聯(lián)合組患者體重、BMI均較本組治療前下降， 對(duì)照組較本組治療前上升， 且聯(lián)合組低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 4 兩組患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較 治療后， 兩組患者TG、TC、LDL-C均較治療前顯著下降， 且聯(lián)合組均顯著低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前后兩組患者HDL-C組間、組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

糖尿病已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后另一個(gè)嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的重要慢性非傳染性疾病， 我國(guó)糖尿病患病率正在日益增長(zhǎng)， 楊文英教授[3]調(diào)查發(fā)現(xiàn)：目前中國(guó)成人糖尿病患病率11%左右， 糖尿病前期患病率高達(dá)35%， 糖尿病迅猛增長(zhǎng)的趨勢(shì)已成定局。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制， 尤其是合并肥胖的2型糖尿病患者， 胰島素抵抗更加明顯， 但隨著病程的延長(zhǎng)， 胰島功能逐年減退， 多數(shù)患者如果單純口服降糖藥物， 血糖難以得到有效控制， 故多數(shù)長(zhǎng)程2型糖尿病患者會(huì)選擇胰島素降糖， 但由于胰島素是合成激素， 有促進(jìn)體重增加的作用， 會(huì)增加肥胖相關(guān)的并發(fā)癥。

理想的降糖藥物應(yīng)有以下幾項(xiàng)特征：①有較好的降糖效果;②無低血糖風(fēng)險(xiǎn);③不增加體重;④不增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn);⑤保護(hù)β胰島細(xì)胞功能延緩糖尿病的發(fā)展;⑥無明顯肝腎功能副作用等。GLP-1 是一種胃腸肽激素， GLP-1受體激動(dòng)劑與胰島 β細(xì)胞上 GLP-1受體相結(jié)合， 通過促進(jìn)胰島素合成及分泌、并抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素， 從而增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的利用、減少肝臟糖原的輸出， 同時(shí)增加胰島素對(duì)葡萄糖的敏感度等作用來降低血糖[4， 5]， 葡萄糖、脂肪、氨基酸等食物能直接刺激腸道內(nèi)GLP-1的釋放。正常人進(jìn)食后腸道內(nèi) GLP-1分泌增加， 迅速刺激胰島素分泌， 有效降低餐后血糖水平。GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖依賴的方式降低血糖， 即血糖水平越高， GLP-1受體激動(dòng)劑促進(jìn)胰島素分泌的作用越大， 當(dāng)血糖濃度下降至< 80 mg/dl（4.4 mmol/L）時(shí)， GLP-1就不再刺激胰島素分泌， 因此單獨(dú)應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑幾乎不會(huì)引起低血糖[6， 7]。

利拉魯肽是人工合成的一類新型的具有和GLP-1相似結(jié)構(gòu)的降糖藥物， 其結(jié)構(gòu)與天然的GLP-1相似度高達(dá)97%， 在糖尿病控制方面發(fā)揮多重作用：①血糖濃度依賴性促胰島素分泌作用;②降低機(jī)體飲食后的胰高血糖素分泌;③控制患者的食欲， 降低胃部排空速率， 增加飽腹感;④利拉魯肽減少β細(xì)胞的凋亡并能改善胰島炎癥[8];⑤能減輕動(dòng)脈硬化、能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[9]。參考文獻(xiàn)[10]顯示：利拉魯肽組2型糖尿病患者因心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性卒中首次死亡的發(fā)生率低于安慰劑組。利拉魯肽與良好降糖藥物應(yīng)具有的特征非常契合， 對(duì)于治療糖尿病具有重要的臨床意義。

本研究中有1例女性患者因出現(xiàn)了不能耐受的胃腸道反應(yīng)， 故而退出試驗(yàn)， 其余患者均順利完成試驗(yàn)。對(duì)照組平均體重較前有所增加， 聯(lián)合組患者體重較治療前明顯下降， 聯(lián)合組治療平均體重下降約2.8 kg， 其中BMI最高（BMI為33.4 kg/m2）的患者體重下降最大， 體重下降了3.82 kg， 在24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2、28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2或BMI≥30 kg/m2的患者中， 體重減輕分別為（1.27±0.45）、（2.28±1.20）和（3.07±1.84）kg， 說明利拉魯肽對(duì)BMI越高的患者減重效果越好。在Feng [1]的一項(xiàng)為期24周的研究發(fā)現(xiàn)， 體重最大下降為（8.67±5.14）kg， 本研究結(jié)果體重降幅較小， 考慮與治療時(shí)間短有關(guān)。Koska等[2]證實(shí)了利拉魯肽減弱了富含高飽和脂肪酸飲食誘導(dǎo)的外周胰島素抵抗。在本研究中還發(fā)現(xiàn)：兩組患者HOMA-IR均較本組治療前下降， 聯(lián)合組低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)， 聯(lián)合組的胰島素抵抗指數(shù)較對(duì)照組低20.0%， 本研究同樣說明利拉魯肽能減輕肥胖患者的胰島素抵抗。治療后， 兩組患者HbA1c均較本組治療前下降， 且聯(lián)合組患者的HbA1c低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者的FPG、2 h PG較本組治療前顯著下降， 且聯(lián)合組2 h PG低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合組FPG稍低于對(duì)照組， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。另外聯(lián)合組患者的體重、BMI、胰島素日用量均顯著低于單獨(dú)應(yīng)用胰島素患者。

總之， GLP-1 受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)給肥胖的2型糖尿病患者帶來了福音， 對(duì)糖尿病的防治有重要意義， 在今后的研究中， 需要擴(kuò)大樣本量， 延長(zhǎng)觀察時(shí)間， 比較不同治療方案對(duì)代謝的影響及心血管、腎臟方面有無獲益。

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[收稿日期：2019-06-06]