前交叉韌帶重建術(shù)后肌腱移植物成熟度的研究進展

陳榮進 王衛(wèi)明

【摘要】 成功的前交叉韌帶重建術(shù)（ACLR）后移植物在關(guān)節(jié)內(nèi)重塑及成熟的過程通常被稱為“韌帶化”， 此生物愈合過程是肌腱樣移植物逐漸成熟向韌帶樣移植物轉(zhuǎn)化的過程。ACLR后常運用核磁信噪比評價移植物的成熟度。保留原生前交叉韌帶（ACL）殘端重建、骨隧道的位置及形態(tài)、移植物選擇、移植物與骨髓道之間的角度以及移植物遠端血運狀況是關(guān)節(jié)內(nèi)移植物成熟的影響因素。保留腘繩肌腱止點重建ACL、聯(lián)合細胞學(xué)方法、富血小板血漿（PRP）、生長因子以及術(shù)后物理治療和康復(fù)訓(xùn)練等方法可促進關(guān)節(jié)內(nèi)移植物成熟。目前雖探索出多種方法促進移植物成熟的研究， 但多數(shù)尚在動物實驗階段， 并未在臨床推廣應(yīng)用， 還需進行長期的研究。

【關(guān)鍵詞】 前交叉韌帶重建術(shù);關(guān)節(jié)鏡;移植物成熟度;生物愈合

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.02.086

Research progress in tendon graft maturity after anterior cruciate ligament reconstruction? ?CHEN Rong-jin， WANG Wei-ming. Zunyi Medical University， Zunyi 563003， China

【Abstract】 After successful anterior cruciate ligament reconstruction （ACLR） reconstruction， the process of tendon graft remodeling and maturation in the joint is often called "ligamentation". This process of biological healing is the process of tendon-like graft maturing and transforming into ligament-like graft. Magnetic resonance imaging signal-to-noise ratio is often used to evaluate the maturity of the tendon graft after ACLR. Retaining the original anterior cruciate ligament （ACL） stump， the location and shape of bone tunnel， the selection of grafts， the angle between the graft and the bone marrow canal， and the blood supply of the distal part of the graft are the factors affecting the maturation of intra-articular grafts. ACL reconstruction with preservation of hamstring tendon insertion， combined cytology， platelet-rich plasma （PRP）， growth factor， post-operative physiotherapy and rehabilitation training can promote the maturation of intra-articular grafts. Although a variety of methods have been explored to promote the research of tendon graft maturity， most of them are still in the animal experiment stage， not in the clinical application， and still need long-term research.

【Key words】 Anterior cruciate ligament reconstruction; Arthroscope; Tendon graft maturity; Biological healing

前交叉韌帶（anterior cruciate ligament， ACL）損傷是最常見的運動損傷之一[1]。ACL完全斷裂的患者， 目前多主張在關(guān)節(jié)鏡下運用自體或異體肌腱重建ACL手術(shù)， 以便改善患者膝關(guān)節(jié)功能和提高膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性。成功的ACLR后移植物將經(jīng)歷生物愈合過程成為成熟的移植物[2]。重建的移植物越成熟， ACL替代移植物就會越早滿足新的負荷要求， 使患者能夠盡早恢復(fù)運動。如何促使重建后移植物成熟得更好更快， 使患者能更早的回歸運動是近年來研究的熱點， 這也興起了研究移植物成熟度的浪潮， 但以往的研究大多討論骨髓道內(nèi)的愈合， 對關(guān)節(jié)內(nèi)移植物成熟度的研究甚少， 故本文主要討論ACL重建后移植物在關(guān)節(jié)內(nèi)的成熟過程、評價方法、影響成熟的因素以及近年來常用促進移植物成熟的方法。

1 移植物愈合成熟機制

移植物愈合包括兩個區(qū)域愈合：骨隧道內(nèi)愈合、關(guān)節(jié)內(nèi)愈合[3]。重建ACL移植物在關(guān)節(jié)內(nèi)重塑及成熟的過程通常被稱為“韌帶化”[4， 5]， 此生物愈合過程是肌腱樣移植物逐漸成熟向韌帶樣移植物轉(zhuǎn)化的過程[6]。目前很多關(guān)于移植物成熟度的研究在動物和人類模型上逐漸達成共識， 移植物關(guān)節(jié)內(nèi)愈合過程有3個特征階段， 即細胞的早期壞死、細胞再生和血運重建、移植物重塑[6， 7]。

關(guān)節(jié)內(nèi)移植物細胞的早期壞死發(fā)生術(shù)后4周內(nèi)， 其特征是移植物壞死， 細胞數(shù)量異常減少[4， 8]。術(shù)后4～12周是細胞再生、血運重建階段[3]， 此階段的特點是細胞活性和細胞外基質(zhì)發(fā)生最大變化， 前一階段移植物壞死導(dǎo)致生長因子釋放， 刺激細胞遷移、增殖以及細胞外基質(zhì)合成和血運重建， 但此階段也會導(dǎo)致ACLR后移植物較低的機械力學(xué)性能。因而此時的康復(fù)訓(xùn)練應(yīng)使移植物有足夠的負荷， 便于刺激細胞再生和血運重建， 但也應(yīng)避免再次損傷移植物[4]。韌帶化重塑階段從術(shù)后12周開始， 此過程主要是移植物形態(tài)和機械強度向正常ACL持續(xù)重塑， 目前尚不清楚其明確的終點， 因為在重建幾年后移植物仍會發(fā)生某些變化[3]。此時的膠原纖維逐漸恢復(fù)了其組織結(jié)構(gòu)， 顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月和12個月左右移植物在外觀上和ACL相似， 膠原纖維組織只是部分恢復(fù)， 完整ACL所具有不均勻的、多種成分的膠原纖維永遠不會完全恢復(fù)[9]。幸運的是， 雖然此階段移植物還在向ACL持續(xù)重塑， 但是移植物的機械力學(xué)性能有了明顯的改善， 會在1年左右達到最大值[3]， 這對指導(dǎo)患者術(shù)后回歸運動有重要意義。

2 移植物成熟度常用的評價方法

ACLR后評估移植物是否成熟及重塑的程度， 組織學(xué)檢測無疑是金標準。然而， 由于倫理方面的原因， ACLR后在人體膝關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)取移植物組織送檢是不可能的。先前有研究者利用X線和CT檢查， 評估了ACLR后骨隧道擴大程度， 間接研究移植物的成熟度以及腱-骨愈合程度。但這樣的方法準確性不夠高， 不能用來定量測量ACLR后移植物的成熟度。2001年， Weiler等[10]對綿羊模型長期研究后首次提出， 定量測定的磁共振成像信號強度可能是以非侵入方式跟蹤移植物重塑過程的有用工具。此后， 利用核磁評估ACLR后移植物成熟度的研究層出不窮。根據(jù)移植物信號強度計算的信噪比（SNQ值）被認為是評價移植物成熟度的一個有用的定量值[11， 12]。在核磁設(shè)備的成像系統(tǒng)中， 可對ACL移植物信號強度進行量化， 各移植物位點SNQ的計算公式如下：SNQ=（ACL移植物的信號強度-股四頭肌肌腱信號強度）/背景信號強度， 也可用以下的公式進行計算， SNQ=（ACL移植物的信號強度-后交叉韌帶信號強度）/背景信號強度。ACLR移植物的生物愈合包括移植物重塑和腱骨愈合， 核磁成像尚不能很好地評估肌腱-骨的愈合過程， 但可以通過比較移植體的信號強度來判斷重建的成熟度。此方法簡單易行， 對ACLR后患者進行隨訪時， 利用隨訪的時間間隔， 可分析同種移植物的重塑過程， 也可對比兩種或多種來源移植物的生物愈合過程， 利用此方法可很好的定量評估手術(shù)療效。

3 影響肌腱移植物成熟的因素

3. 1 重建手術(shù)方式

3. 1. 1 保留原生ACL殘端重建 在以往的動物研究中， 保留脛骨端殘端重建ACL手術(shù)有3個優(yōu)勢：①加速移植物血運重建;②保留膝關(guān)節(jié)本體感受器， ③降低脛骨隧道擴大的發(fā)生率。但動物實驗和人類研究有所差異， Kim等[13]發(fā)現(xiàn)在術(shù)后1年的兩次關(guān)節(jié)鏡檢查中， 保殘組和對照組在膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性和臨床功能方面沒有優(yōu)勢， 但保留滑膜覆蓋良好的殘余物對移植物滑膜化和保持移植物完整性有積極作用， 對移植物成熟有促進作用。保留殘端也存在缺點， Nakayama等[14]比較保留與不保留殘端重建ACL后的臨床結(jié)果和并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)， 保留殘端可以增強組織愈合， 但殘余物的保留會增加膝關(guān)節(jié)容積， 有可能引起髁間窩的撞擊， 從而導(dǎo)致術(shù)后伸膝受限發(fā)生率增加。所以目前是否保殘重建ACL尚存爭議， 仍需大量的臨床實踐研究證實。

3. 1. 2 重建骨隧道的位置及形態(tài) ACLR目的主要是恢復(fù)正常ACL解剖結(jié)構(gòu)， 使患者恢復(fù)到先前的活動和功能水平， 但骨髓道的定位不佳和形態(tài)的異?？赡軙?dǎo)致膝關(guān)節(jié)活動受限、異常旋轉(zhuǎn)， 進而影響移植物的愈合[15]。馬勇等[16]在ACLR中將股骨側(cè)隧道位置分為近前內(nèi)束和近解剖中心位點進行研究， 在術(shù)后6個月比較MRI信噪比時發(fā)現(xiàn)， 股骨隧道位置在近前內(nèi)束位置時移植物成熟度較好， 原因是解剖位點重建時移植物等長收縮不佳， 而越靠后外束重建時在膝關(guān)節(jié)的屈伸活動中移植物會受到過度牽拉， 故定位在解剖范圍內(nèi)的靠前內(nèi)束位置較為理想。2018年張家豪等[17]研究脛骨端橢圓骨髓道與圓形骨髓道重建ACL后MRI的信噪比， 發(fā)現(xiàn)橢圓骨髓道重建ACL后移植物的成熟度更高， 原因是重建ACL所采用的橢圓骨隧道更符合ACL足印區(qū)形態(tài)、橢圓隧道的旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性更好以及與關(guān)節(jié)滑液中營養(yǎng)物質(zhì)交換的截面積更大有關(guān)， 可見骨髓道的位置及形態(tài)對移植物成熟影響較大。

3. 2 移植物方面

3. 2. 1 移植物選擇 目前在關(guān)節(jié)鏡下行ACLR， 常選用自體骨-髕韌帶-骨（BPTB）、自體腘繩肌肌腱（半腱肌和股薄肌肌腱）、自體股四頭肌肌腱（QT）以及異體肌腱作為移植材料。不同移植物移植入人體后重塑及成熟時間和過程有差異。重建ACL后同種異體移植物與自體移植物經(jīng)歷類似的生物愈合途徑， 但速度較慢[18]。Muramutsu等[19]研究自體腘繩肌肌腱和異體肌腱重建ACL后移植物重塑的差異， 發(fā)現(xiàn)自體移植物比異體移植物具有更早的重塑過程。術(shù)后6個月內(nèi)， 自體移植物有血運重建和細胞再生， 不同的是同種異體移植物在12個月左右才開始血運重建和細胞再生。自體BPTB和自體QT肌腱因其可以在移植物兩端實現(xiàn)骨與骨連接， 故愈合速度較自體腘繩肌腱快， 但供區(qū)疼痛和并發(fā)癥較多， 故在臨床使用時需慎重[20]。

3. 2. 2 移植物與骨髓道之間的角度 移植物彎曲角度會影響股骨隧道開口處的移植物應(yīng)力， 從而影響移植物愈合[20]。此前， Ahn等[21]研究了38例采用自體腘繩肌腱進行單束ACL重建的患者， 發(fā)現(xiàn)移植物與股骨隧道彎曲角度與移植物近端信號強度增加相關(guān)， 移植物與隧道之間成角越平坦， 移植物近端成熟度越好。Tashiro等[22]對24例應(yīng)用自體股四頭肌肌腱進行單束ACL重建的患者進行了隨訪， 發(fā)現(xiàn)較大的移植物彎曲角度與近端移植物的高信號強度顯著相關(guān)， 較大的移植物彎曲角度與ACLR后近端移植物成熟度負相關(guān)。

3. 3 移植物遠端血運狀況影響移植物韌帶化進程 移植物遠端靠近髕下脂肪墊及其周圍的細小血管會增加移植體的血液循環(huán)， 促進移植物韌帶化進程[23]。Kleiner等[24]在家兔模型上利用髕腱重建ACL術(shù)后1～2周內(nèi)在移植體周圍可以觀察到大量宿主細胞。這些細胞可能來源于ACL殘端及鉆取骨隧道后流出的骨髓細胞， 因此減少損傷移植體遠端細小血管和保留髕下脂肪墊及ACL殘端重建ACL， 有可能有助于肌腱移植物的愈合[25]。

4 目前常用促進移植物成熟的主要方法

目前常用促進重建后肌腱移植物成熟的主要方法是在重建術(shù)中保留腘繩肌腱止點重建、聯(lián)合細胞學(xué)方法、富血小板血漿、生長因子以及術(shù)后物理治療和康復(fù)訓(xùn)練。

4. 1 保留腘繩肌腱止點重建手術(shù) 目前采用的手術(shù)技術(shù)大多數(shù)不能從根本上繞過移植物韌帶化進程的3個階段， 自體肌腱移植物或同種異體肌腱移植物常需進行血管壞死和血運重建， 生物力學(xué)性能必然降低。Liu 等[26]在動物實驗和前人研究的基礎(chǔ)上保留自體腘繩肌腱在脛骨端的止點重建ACL， 發(fā)現(xiàn)在ACLR后的前兩年傳統(tǒng)手術(shù)方式重建ACL后移植物MRI的信號強度發(fā)生了顯著增加的變化， 而保留腘繩肌腱脛骨止點重建ACL后移植物MRI的信號強度相對較低且不變。Ruffilli等[27]發(fā)現(xiàn)保留腘繩肌腱脛骨止點重建ACL后， 移植物關(guān)節(jié)內(nèi)部分在大體外觀上具有良好的形態(tài)， 移植物成熟度較好。保留腘繩肌腱脛骨止點， 繞過韌帶化進程的前兩個階段， 維持肌腱移植后的血運供應(yīng)， 從而增強韌帶化進程， 使移植物更好更快成熟， 但脛骨端所用界面螺釘可能對移植物的血運重建有負面影響， 仍需要進一步研究不同的固定方法來證明。

4. 2 骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs） BMSCs具有分化為肌腱、軟骨、骨等多種分化潛能， 可促使移植物腱-骨界面細胞增殖分化， 因而能促使肌腱移植物更好更快成熟。Lim等[28]在48只家兔模型中分成BMSCs組和對照組行自體肌腱重建ACL后進行生物力學(xué)和組織學(xué)檢測， 發(fā)現(xiàn)對照組8周時 Sharpey樣纖維在移植物與骨髓道連接處形成， 而BMSCs組2周時肌腱-骨界面有大量的軟骨樣細胞生成， 到8周時， 腱骨界面軟骨細胞趨向成熟， 在免疫組織化學(xué)染色中發(fā)現(xiàn)大量的Ⅱ型膠原生成， 組織學(xué)表現(xiàn)類似于正常止點。2018年Guo等[29]系統(tǒng)回顧7項BMSC動物研究中有6項研究顯示BMSCs組在術(shù)后12周內(nèi)組織學(xué)、生物力學(xué)、生物化學(xué)方面都強于對照組。因此BMSCs療法是促進移植物成熟更好更快有廣闊前景的方法， 但取材和制備自體BMSCs過程繁瑣、手術(shù)耗時長、花費較高， 未來臨床實踐中應(yīng)研究出更簡單易行之法， 以達到滿意的臨床應(yīng)用效果。

4. 3 PRP PRP取材于自體血液， 其中富含高濃度的血小板， 可分泌多種促進組織愈合的生長因子， 與移植物聯(lián)合使用可以有效的刺激細胞增殖分化， 加快膠原蛋白的合成， 從而提高移植物成熟度。Radice等[30]前瞻性研究50例ACLR患者， 在研究組用標準化技術(shù)將PRP凝膠加入移植物中， 在對照組中不加入PRP凝膠， 術(shù)后3～12個月進行MRI研究。結(jié)果顯示， 使用PRP進行ACL重建， 獲得完全均勻信號的移植物（MRI評估）需要179 d， 而未加用PRP凝膠的ACL重建則為369 d， 這表示相對于沒有PRP凝膠的ACL重建， 時間縮短了48%， 證實PRP可促進移植物更快成熟的作用。Rupreht 等[31]利用MRI評估50例ACLR后運用PRP或不用PRP患者的手術(shù)療效， 在ACLR中用凝血酶激活PRP后植入脛骨及股骨隧道內(nèi)， 在術(shù)后1、2.5、6個月通過MRI觀察脛骨隧道壁周圍的皮質(zhì)骨變化情況， 在術(shù)后1個月， 隧道壁周圍的皮質(zhì)骨變化在組間差異不顯著， 但在2.5及6個月時， PRP組包裹脛骨隧道皮質(zhì)骨MRI信號強度形成明顯強于對照組， 關(guān)節(jié)內(nèi)移植物信號強度較低， 表明PRP促使脛骨端肌腱-骨愈合得更好， 關(guān)節(jié)內(nèi)移植物能更快成熟。在最近的研究中， Zhang 等[32]研究家兔ACL重建后PRP與明膠海綿聯(lián)合使用對移植物愈合的影響， 與空白對照組相比， 發(fā)現(xiàn)PRP組能促進基因表達、誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細胞分化， 提高移植物的抗張度， PRP和明膠海綿聯(lián)合使用效果更好。PRP與組織工程材料相結(jié)合促進移植物成熟， 目前大多數(shù)運用尚在動物試驗階段， 未來仍需大量臨床實踐進一步研究。

4. 4 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） Yoshikawa等[33]以綿羊為實驗?zāi)Ｐ筒捎米泽w半腱肌重建ACLR， 試驗組肌腱移植物浸泡在含VEGF的溶液， 對照組未予以特殊處置。術(shù)后12周結(jié)果顯示， 肌腱移植物新生血管數(shù)量試驗組明顯多于對照組， 肌腱移植物的生物力學(xué)性能也明顯優(yōu)于對照組。表明VEGF對移植物有加快血管新生作用， 可更早的完成重塑過程。Takayama等[34]將轉(zhuǎn)染有VEGF的ACL來源的CD34+細胞運用于ACLR中， 發(fā)現(xiàn)VEGF中的CD34+細胞能促進血管新生、促進移植物更快成熟以及提高生物力學(xué)強度。但外源性VEGF的半衰期較短， 可能限制了臨床推廣。

4. 5 轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β） TGF-β能促進組織修復(fù)和愈合， 進行自身免疫的調(diào)節(jié)和抑制移植排斥反應(yīng)。TGFβ中有多種同分異構(gòu)體， 其中， TGF-β1與損傷修復(fù)過程密切相關(guān)。Yamazaki[35]等以28只成年犬為實驗對象重建ACL， 試驗組在骨髓道內(nèi)注入TGF-β1和纖維蛋白膠體， 對照組只注入纖維蛋白膠體， 術(shù)后試驗組的最大拉伸強度為（188.2±

5.4）N， 明顯高于對照組的（99.0±18.7）N， 證實轉(zhuǎn)化生長因子β在新生血管和細胞增殖中起重要作用， 可加速移植物成熟， 改善力學(xué)性能。

4. 6 物理治療 目前的研究表明， 體外沖擊波可以改變肌腱-骨界面周圍環(huán)境， 促進TGF-β、VEGF、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等生長因子的表達， 增加骨和膠原的生成， 最終促進肌腱-骨愈合以及移植物成熟。Wang等[36]研究53例ACL重建患者， 分為對照組和體外沖擊波治療組進行研究。在術(shù)后1、2年治療組 Lysholm評分、IKDC評分明顯優(yōu)于對照組。予以X線檢查評估骨隧道變化情況， 間接評估移植物成熟情況， 證實體外沖擊波療法能顯著改善ACLR后膝關(guān)節(jié)功能， 并可防止骨隧道擴大， 間接促進移植物關(guān)節(jié)內(nèi)成熟。Hu等[37]研究也發(fā)現(xiàn)低強度脈沖超聲與功能性電刺激療法組合可以促進新骨形成， 使關(guān)節(jié)內(nèi)肌腱移植物具有較好的生物力學(xué)性能， 能使移植物愈合更好。

4. 7 術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練 膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后早期功能鍛煉有助于預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥， 如關(guān)節(jié)粘連、關(guān)節(jié)僵硬、肌肉萎縮等。但有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期適當負荷的康復(fù)訓(xùn)練對肌腱移植物成熟亦有促進作用[38]。同時， Packer等[39]研究表明， 無論術(shù)后立即進行功能訓(xùn)練或推遲一段時間訓(xùn)練都不應(yīng)超負荷， 因為其會影響肌腱-骨界面骨小梁生成， 進而影響移植物成熟度。Rodeo等[40]研究證實早期適當負重對關(guān)節(jié)內(nèi)移植物成熟有促進作用， 但持續(xù)高強度的負重可能會影響移植物成熟的愈合進程。故在臨床上應(yīng)根據(jù)患者病情及影像學(xué)中移植物成熟的程度制定適合患者的最佳康復(fù)計劃。

5 小結(jié)

ACLR后肌腱移植物愈合成熟是一個復(fù)雜的生物愈合過程， 只有移植物的骨髓道內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)都愈合成功才能滿足患者日?；顒蛹案偧歼\動的需要。但關(guān)節(jié)內(nèi)移植物成熟受多種因素的干擾， 目前雖探索出多種方法促進移植物成熟的研究， 但多數(shù)尚在動物實驗階段， 并未在臨床推廣應(yīng)用， 還需進行長期的研究。此外， 各種方法組合是否具有協(xié)同效應(yīng)或削弱效應(yīng)， 目前尚缺乏相關(guān)研究。相信隨著研究的進一步深入， 促進移植物成熟的相關(guān)研究前景將是十分樂觀的。

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[收稿日期：2019-08-21]