低體質(zhì)量對體外受精-胚胎移植妊娠結局的影響

許月明，張杰，尹力，羅卓野，郝桂敏

女性維持正常的生育功能需要保持適當?shù)捏w質(zhì)量。隨著全球范圍的體質(zhì)量上升，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）如何影響女性的生育功能變得備受關注。低體質(zhì)量（BMI＜18.5 kg/m2）、超重（BMI≥25 kg/m2）以及肥胖（BMI≥30 kg/m2）都會增加無排卵性不孕的風險。此前，大量的研究表明超重對體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的妊娠結局存在不利影響。然而，低體質(zhì)量對IVF結局的影響卻存在爭議[1]。有證據(jù)表明，低體質(zhì)量與IVF不良結局無關[2]，可能是樣本量相對較小的原因。然而，Veleva等[3]的研究指出，低體質(zhì)量與IVF/胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）周期的流產(chǎn)有關，提示低體質(zhì)量女性即便成功妊娠，獲得活產(chǎn)的機會仍然較低。最近，一項美國全國范圍的調(diào)查顯示，低BMI和正常BMI患者的新鮮周期成功率均高于超重患者，同時，低體質(zhì)量患者的活產(chǎn)率也略有降低。這些研究結果的差異可能與統(tǒng)計的項目如低體質(zhì)量患者較少，和（或）研究對象的生物學差異如基線資料、種族有關。

目前，絕大部分研究資料來自歐美，低體質(zhì)量亞洲人群的IVF結局資料很少。亞洲人的BMI普遍低于其他人種，因此BMI的分布曲線左移。以瘦為美和年輕女性的社會壓力也促進了這種趨勢[4]。如果低體質(zhì)量對IVF結局存在負面影響，那么亞洲女性首當其沖。本研究旨在評估低體質(zhì)量對中國女性IVF新鮮周期妊娠率及活產(chǎn)率的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年1月—2018年10月于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院生殖中心首次接受IVF/ICSI助孕的新鮮周期共8 171個周期。為避免年齡因素對控制性超排卵（COH）及助孕結局的影響，本研究僅選擇年齡≤35歲的患者。具體納入標準如下：①年齡≤35歲；②首次進行IVF/ICSI助孕；③基礎卵泡刺激素（FSH）≤10 IU/L；④無內(nèi)分泌疾病及全身性疾?。虎轃o子宮畸形及內(nèi)膜病變。由于中國人群的體質(zhì)特征有別于歐美人，故按照2002年衛(wèi)生部發(fā)布的《中國成人超重和肥胖預防指南》提出的標準進行分組：低體質(zhì)量組（BMI＜18.5 kg/m2）共774個周期；正常體質(zhì)量組（BMI 18.5～23.9 kg/m2）共7 397個周期。

1.2 治療方案 采用傳統(tǒng)的COH方案（激動劑或拮抗劑方案）。本研究不涉及微刺激方案、自然周期或黃體期方案。促性腺激素（Gn）啟動劑量75～300 IU/d，重組FSH（rFSH）或尿源性FSH（uFSH）均可，后續(xù)依據(jù)患者的年齡、竇卵泡計數(shù)（AFC）、BMI及卵巢反應調(diào)整劑量。通過卵泡生長速度和血清雌二醇（E2）的水平評估卵巢反應。當至少1個優(yōu)勢卵泡直徑≥18mm，2個優(yōu)勢卵泡直徑≥17 mm時扳機，36～38 h后超聲引導下經(jīng)陰道穿刺取卵。卵子經(jīng)常規(guī)IVF或ICSI方法授精，培養(yǎng)3 d后移植1～3枚胚胎。受精72 h胚胎7～9個卵裂球，碎片≤5%，排列規(guī)則且不齊≤1/2時為優(yōu)質(zhì)胚胎。黃體酮60 mg/d肌內(nèi)注射進行黃體支持。胚胎移植14 d后檢測血人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG），生化妊娠定義為β-hCG≥50 IU/L。移植后28～30 d行陰道超聲檢測，臨床妊娠為超聲見到孕囊。流產(chǎn)定義為孕28周前的妊娠丟失。活產(chǎn)定義為孕28周后產(chǎn)下活嬰。

1.3 觀察指標 主要觀察指標為妊娠結局，次要觀察指標為COH過程及胚胎治療指標。卵裂率=卵裂胚胎數(shù)/受精卵數(shù)×100%，移植率=移植周期數(shù)/取卵周期數(shù)×100%，生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，種植率=超聲觀察到的孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%，流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%，活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，早產(chǎn)率=早產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，足月產(chǎn)率=足月產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，定量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；定性資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 低體質(zhì)量組與正常體質(zhì)量組基線資料比較 由于低體質(zhì)量組與正常體質(zhì)量組樣本量差異太大，本研究應用傾向性匹配評分對2組進行匹配。匹配后2組的年齡、不孕時間、不孕因素、基礎FSH、基礎黃體生成激素（LH）、基礎E2以及AFC比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。見表1。

2.2 低體質(zhì)量組與正常體質(zhì)量組COH情況的比較 2組患者的Gn天數(shù)和Gn用量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。低體質(zhì)量組的獲卵數(shù)（P=0.042）、可移植胚胎數(shù)（P=0.001）、2PN胚胎數(shù)（P=0.035）和卵裂率（P=0.044）均低于正常體質(zhì)量組，差異均有統(tǒng)計學意義。2組的移植胚胎數(shù)和移植率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 低體質(zhì)量組與正常體質(zhì)量組妊娠結局的比較 低體質(zhì)量組患者的種植率、生化妊娠率低于正常體質(zhì)量組（均P＜0.05），而臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率和足月產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

3 討論

目前，已明確證實肥胖對輔助生殖技術（ART）結局存在負面影響，但低BMI是否影響ART的助孕結局尚存爭議。正常月經(jīng)的維持和生殖功能需要一定的脂肪存儲量和足夠的營養(yǎng)環(huán)境，而女性的生殖系統(tǒng)對能量失衡非常敏感，體質(zhì)量降低提示能量攝入不足，進而導致能量負平衡。在一些動物模型中，學者們了解到能量攝入不足可能直接影響Gn濃度、卵泡發(fā)育和卵子質(zhì)量。與此同時，能量攝入不足和低BMI可通過影響血清及卵泡液中的游離脂肪酸濃度降低卵子和胚胎質(zhì)量，從而對ART結局造成負面影響。Pinborg等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在進行IVF的患者中，BMI和發(fā)育胚胎之間存在倒U型關系，低BMI導致可移植胚胎減少進而影響IVF結局。有研究指出，能量調(diào)節(jié)型激素作為旁分泌和內(nèi)分泌因子可調(diào)控卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜容受性[6]，這可能是能量與BMI限制生育力、影響ART結局的補充機制。例如瘦素——食物攝入和能量平衡的調(diào)控因子，與BMI呈正相關。瘦素在胚胎著床時的母胎界面中也起作用，著床失敗與子宮內(nèi)膜瘦素表達水平低有關。有研究發(fā)現(xiàn)在某些病理妊娠（如妊娠早期復發(fā)性流產(chǎn)）中，瘦素水平異常降低。因此，低體質(zhì)量女性的生育能力受損可能與瘦素水平降低有關[6]。此外，高齡可導致瘦素水平降低，與肥胖無關[7]。瘦素系統(tǒng)可被BMI、年齡等獨立因素調(diào)控，提示BMI和年齡與瘦素介導的效應之間存在生物學作用。

表1 低體質(zhì)量組和正常體質(zhì)量組的基線資料比較結果

表2 低體質(zhì)量組和正常體質(zhì)量組的臨床和實驗室指標比較結果

本研究中，兩組患者通過傾向性匹配評分匹配后的基線資料均衡可比。兩組患者的Gn天數(shù)和Gn用量相當，這與低體質(zhì)量在COH過程中減少Gn用量的預期不符，可能與兩組患者的卵巢反應性均正常有關。低體質(zhì)量組在AFC與正常體質(zhì)量組相當?shù)那闆r下，獲卵數(shù)、2PN胚胎數(shù)和卵裂率均顯著低于正常體質(zhì)量組，這與之前的一些研究結果[8-10]不一致。此外，低體質(zhì)量組的可利用胚胎數(shù)顯著低于正常體質(zhì)量組，提示低體質(zhì)量對胚胎質(zhì)量存在不利影響，降低COH周期的效率。

本研究低體質(zhì)量組患者的生化妊娠率和種植率顯著低于正常體質(zhì)量組，可能與低體質(zhì)量患者體內(nèi)脂肪細胞過少，導致外周通過脂肪細胞轉化而來甾體激素分泌不足，進而影響下丘腦－垂體軸，使卵巢激素分泌減少，最終影響卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性有關。但兩組的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率和活產(chǎn)率等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與我中心取卵后加強黃體支持有關，這與之前的研究結果不盡相同[1,11]。該結果提示低體質(zhì)量對ART的助孕結局存在負面影響，但對妊娠結局的影響并不明確。

由于本研究為回顧性研究，故結論可能存在局限性，而單中心設計亦可能影響結論的廣泛性。但是，本研究考慮了年齡對BMI、卵巢功能及妊娠結局的混雜效應。盡管本研究除外了內(nèi)分泌疾病如甲狀腺功能異常，但是未探究患者低體質(zhì)量的真實原因。低體質(zhì)量常與能量攝入不足有關，而后者亦可能與某些慢性疾病相關。此外，瘦素水平低、胰島素高敏感性、骨骼肌腺苷酸活化的蛋白激酶等都可能與低體質(zhì)量相關。中國年輕女性“以瘦為美”的心理也促進了低體質(zhì)量的流行趨勢。一項流行病學研究顯示，BMI與經(jīng)濟發(fā)展水平存在關聯(lián)[12]，而后者又會影響患者的決策和ART過程中的選擇，并最終影響妊娠結局。

綜上所述，本研究提示低體質(zhì)量可能對ART新鮮周期的妊娠結局存在負面影響。因此，在進行IVF/ICSI助孕前，不單是肥胖患者，低體質(zhì)量患者亦需要進行體質(zhì)量咨詢及管理。