超聲引導(dǎo)125I粒子腹腔神經(jīng)節(jié)植入術(shù)治療進(jìn)展期胰腺癌疼痛的療效分析

辛玉晶 陳毅 王亞楠 楊伊 周翔

近年來胰腺癌的發(fā)病率不斷上升，已經(jīng)成為癌癥死亡的第四大原因，患者5年生存率不到4%。由于胰腺癌有向后腹膜生長和嗜神經(jīng)浸潤的特性，因此75%的患者在確診胰腺癌時伴有明顯的腹痛，而晚期胰腺癌患者腹痛的比例超過90%[1-3]。這種疼痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，降低患者的生存率?，F(xiàn)有的胰腺癌疼痛治療技術(shù)，主要有鎮(zhèn)痛藥物、腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯/消融術(shù)，內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)，腹腔神經(jīng)節(jié)125I粒子植入術(shù)等[4-8]。然而，阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物治療常常伴隨著副作用和疼痛的不完全緩解，腹腔神經(jīng)叢阻滯（celiac plexus neurolysis，CPN）及內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)等手術(shù)所獲得的效果的持續(xù)時間是相當(dāng)有限的，文獻(xiàn)報道腹腔神經(jīng)節(jié)125I粒子植入術(shù)也可以有效緩解疼痛，但這種治療效果的有力證據(jù)仍然缺乏。因此探索一種鎮(zhèn)痛效果更好而副作用更小、更安全的方法對于緩解患者疼痛，提高患者生存質(zhì)量具有顯著意義。

本研究旨在探討經(jīng)皮經(jīng)胃超聲引導(dǎo)下125I粒子腹腔神經(jīng)節(jié)植入術(shù)緩解不可切除及復(fù)發(fā)胰腺癌頑固性癌痛的療效以及其安全性。

材料與方法

一、臨床資料

2015至2018年經(jīng)病理證實的25例進(jìn)展期胰腺癌患者，15例為不能切除的胰腺癌初治患者，10例術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，詳細(xì)資料見表1。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18～78歲之間；疼痛視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）在4分以上；初治患者接受超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理證實為胰腺癌，術(shù)后復(fù)發(fā)患者均有詳細(xì)病理資料；影像學(xué)證實腫瘤侵犯腹腔干或腸系膜上動脈而失去手術(shù)切除機會，患者難以耐受內(nèi)鏡操作或條件不符合內(nèi)鏡操作原則而無法進(jìn)行腹腔神經(jīng)叢阻滯及內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)等內(nèi)鏡止痛手術(shù)；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能異常（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR＞1.5或血小板＜50×109/L)；對鎮(zhèn)靜藥物過敏者；嚴(yán)重心肺功能異常。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

二、器械

Philip IU22；CX50：C5-1 probe，18G 穿 刺 針；125I粒子由上海欣科醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，單顆放射活度為2.59×106Bq。

三、操作過程及術(shù)后處理

應(yīng)用TPS計劃系統(tǒng)確定125I粒子數(shù)量及分布，計劃靶區(qū)體積（planning target volume，PVT）定義為腹腔神經(jīng)節(jié)外擴1 cm，匹配周邊劑量（matched periphreal dose，MPI） 為 100～120 Gy。 術(shù) 前 禁 食4～6 h，靜脈輸注0.9%氯化鈉500～1 000 ml，仰臥位，常規(guī)腹部皮膚消毒，術(shù)者及助手做放射防護，經(jīng)皮經(jīng)胃穿刺，于腹腔動脈干旁，調(diào)整超聲探頭方向，進(jìn)行穿刺距離測量，采用血流多普勒避開血管，經(jīng)活檢孔道插入穿刺針，負(fù)壓持續(xù)吸引下進(jìn)行穿刺，到達(dá)靶部位后，拔出穿刺針針芯，粒子槍釋放粒子，通過針芯送入粒子至靶部位，穿刺完畢，拔出穿刺針；按照同樣方法，對其他神經(jīng)節(jié)種植，粒子間距0.5～1 cm。術(shù)中全程監(jiān)測氧飽和度及心率、呼吸、血壓等生命體征。術(shù)中及術(shù)后3 d靜滴鹽酸環(huán)丙沙星400 mg。術(shù)后2 d行上腹部CT（computed tomography）增強掃描及攝腹部平片進(jìn)行放射劑量評估，放射“冷區(qū)”給予補充植入粒子（圖1）。

四、觀察指標(biāo)

術(shù)前記錄患者腹痛VAS評分及硫酸嗎啡控釋片（美施康定）使用量情況。術(shù)前、術(shù)后2周分別抽血檢測血常規(guī)、肝腎功能、血淀粉酶以及免疫功能；詳細(xì)記錄與手術(shù)相關(guān)的如出血、穿孔、發(fā)熱、腹瀉、體位性低血壓等并發(fā)癥。術(shù)后由不知情的門診專職醫(yī)師進(jìn)行隨訪，每周至少隨訪1次直至患者死亡，詳細(xì)記錄患者生存期，腹痛VAS評分及硫酸嗎啡控釋片使用量變化。

五、療效判定

（一）疼痛評分

腹痛程度采用國際標(biāo)準(zhǔn)的Scott-Huskisson VAS評分系統(tǒng)（NCCN Adult Cancer Pain Version 2.2014）[3]。0分為無痛，10分為劇烈難以忍受的疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～l0分為重度疼痛。疼痛完全緩解定義為無痛（VAS=0分），疼痛部分緩解為疼痛VAS評分至少減少3分以上，疼痛無緩解則為疼痛VAS評分減少在3分以內(nèi)或升高。

（二）阿片類止痛藥使用情況

記錄24 h 患者口服硫酸嗎啡控釋片劑量。

（三）生活質(zhì)量評估

生活質(zhì)量評估根據(jù)生活質(zhì)量評分表（quality of life，QOL）評分（1990年參考國外標(biāo)準(zhǔn)制定）。該表可以對腫瘤患者的食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、社會/家庭支持、自身理解狀況和日常生活、治療副作用等狀況進(jìn)行評估，每條1～5分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行分析，采用配對t檢驗評價手術(shù)前后VAS評分及硫酸嗎啡控釋片使用量變化，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、疼痛緩解情況

25例患者接受經(jīng)皮經(jīng)胃超聲引導(dǎo)下125I放射性粒子腹腔神經(jīng)節(jié)植入術(shù)，15例為不可切除胰腺癌患者（60.0%），10例為胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者（40.0%），患者基本情況如表1。術(shù)后行腹部平片及CT增強掃描證實粒子定位良好，無“冷區(qū)”進(jìn)行放射補充?；颊咂骄踩?25I粒子4粒（2～8粒），平均手術(shù)時間70.8 min（60～90 min），平均住院時間3.5 d（2～5 d）。手術(shù)前后VAS評分及硫酸嗎啡控釋片使用量變化如表2?？傮w上看，術(shù)后1周，患者的VAS評分從7.56分降至7.52分，硫酸嗎啡控釋片從87.60 mg升至91.20 mg，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。2周以后患者的VAS評分從7.52分降至3.36分，硫酸嗎啡控釋片使用量則從91.2 mg迅速減少到50.00 mg，與術(shù)前及術(shù)后1周相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后2個月部分緩解率為88%（22/25），在隨訪過程中患者的VAS評分及麻醉藥物劑量維持在相對較低水平（表1～2、圖 2～3）。

表1 入選病人特征

表2 粒子植入術(shù)前、術(shù)后VAS評分及硫酸嗎啡控釋片使用量的比較和疼痛緩解情況

圖2 125I置入后VAR評分柱狀圖，顯示治療2周后疼痛程度明顯減低，且持續(xù)可達(dá)5個月

圖3 125I置入后嗎啡用量，治療2周后用藥量明顯減低，且持續(xù)可達(dá)5個月

二、生活質(zhì)量評估

粒子植入術(shù)后，患者術(shù)后1周生活質(zhì)量評分也有所提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后1個月、3個月患者總體生活質(zhì)量較治療前有明顯改善（圖4），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

圖4 125I置入后QoL評分

三、術(shù)后并發(fā)癥

根據(jù)術(shù)前、術(shù)后2周分別抽血檢測血常規(guī)、肝腎功能、血淀粉酶及臨床癥狀評估并發(fā)癥，共發(fā)現(xiàn)：1例患者（4.00%）出現(xiàn)胃潴留，2例患者（8.00%）出現(xiàn)腹瀉，1例患者（4.00%）出現(xiàn)站立性暈厥，對癥處理后能緩解，未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

討 論

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)皮經(jīng)胃超聲引導(dǎo)下125I放射性粒子腹腔神經(jīng)節(jié)植入術(shù)可降低晚期胰腺癌頑固性癌痛患者的VAS評分和鎮(zhèn)痛藥物的用量，并發(fā)癥少，副作用低，是一種安全、持續(xù)有效的緩解進(jìn)展期胰腺癌患者疼痛的方法。

125I放射性粒子近距離放射治療因其定位精度高、創(chuàng)傷小、操作簡單，持續(xù)低劑量釋放，對周圍正常組織損傷小，在腫瘤治療中應(yīng)用越來越廣泛。在本次研究中，術(shù)后2周患者VAS評分下降，鎮(zhèn)痛藥物用量明顯減少，并在以后的隨訪過程VAS評分及鎮(zhèn)痛藥物劑量維持在相對較低水平，沒有嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。有研究表明125I粒子近距離放療后胰腺癌患者緩解疼痛有效率為89%，完全緩解率為24%，同時聯(lián)合其他治療可以延長患者的生存期[9]。這表明125I放射性粒子可以有效地緩解晚期胰腺癌的疼痛，保證其安全性和有效性。晚期胰腺癌引起的疼痛性質(zhì)復(fù)雜，主要有以下三種：第一，神經(jīng)源性炎癥，是由感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)誘發(fā)。第二，嗜神經(jīng)侵犯，疼痛主要由腹腔神經(jīng)叢傳遞，腹腔神經(jīng)叢周圍均為疏松結(jié)締組織，阻力低，因此腹腔神經(jīng)叢是胰腺癌好發(fā)的侵犯部位。第三，胰管高壓。125I半衰期為59.7 d，平均光子能量為27～35 kev，在人體組織中的平均輻射為0.694±0.021 mCi（25.6 MBq），可 穿 透 1.7 cm。其釋放的連續(xù)低劑量輻射可導(dǎo)致在G2/M期引起PANC-1細(xì)胞周期停滯并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[10]。

本次研究顯示，患者術(shù)后1、3、5個月的VAS評分及止痛藥物一直維持在較低水平，止痛效果長達(dá)5個月，并且患者的生活質(zhì)量較前也明顯改善，125I粒子近距離照射可有效誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡，且這種效應(yīng)與照射時間及劑量呈正相關(guān)，低劑量的伽馬射線可以從外到內(nèi)持續(xù)損壞腹腔神經(jīng)節(jié)[11-12]，臨床上對中晚期胰腺腫瘤所致的頑固性疼痛常規(guī)使用止痛藥物，但隨著病程的延續(xù)，盡管止痛藥物及針劑劑量的增加，止痛效果卻在下降，不良反應(yīng)增加，并且長時間使用麻醉藥易成癮[13-14]。除了傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥外，內(nèi)鏡下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)也是治療中晚期腫瘤頑固性上腹痛或牽涉性背痛的有效方法，主要是在腹腔神經(jīng)叢周圍注射無水酒精，利用高濃度無水酒精使脂蛋白和黏蛋白變性，神經(jīng)細(xì)胞脫水、變性，細(xì)胞凝固和神經(jīng)纖維脫髓鞘作用達(dá)到破壞神經(jīng)節(jié)及纖維以中斷痛覺通路，阻斷疼痛的傳導(dǎo)，達(dá)到止痛目的。但一項系統(tǒng)綜述顯示雖然CPN術(shù)后24 h患者腹痛即有明顯改善，麻醉藥物使用量減少，但總體上VAS評分較基值僅僅下降6%，療效持續(xù)時間僅有2～3個月[15]。CPN術(shù)通常使用無水乙醇，主要是快速破壞神經(jīng)叢，但尸檢病理結(jié)果顯示其主要破壞神經(jīng)外膜，對神經(jīng)束膜及內(nèi)的神經(jīng)元幾乎沒有影響，所以就姑息治療而言，125I植入是一種有效安全的神經(jīng)叢內(nèi)放射輻照胰腺癌癌痛控制方法。

在本次研究中有10例局部復(fù)發(fā)的胰腺癌患者采用經(jīng)皮經(jīng)胃超聲引導(dǎo)的方式植入125I粒子，均一次性成功，術(shù)后并無嚴(yán)重并發(fā)癥。對于Whipple術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，由于術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)的變化，內(nèi)鏡下難以準(zhǔn)確定位腹腔神經(jīng)叢，因此，對于患者難以耐受或不適于內(nèi)鏡操作的胰腺癌患者，經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下植入是一種更為安全、操作方便的方式。王凱旋等[16]回顧分析了23例超聲內(nèi)鏡下125I置入腹腔神經(jīng)節(jié)的療效及安全性，研究中，術(shù)后2周82.6%（19/23）的患者訴腹痛明顯緩解并伴隨硫酸嗎啡控釋片使用劑量的減少，術(shù)后5個月仍有50%患者達(dá)到疼痛部分緩解。內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)定位準(zhǔn)確，可精確顯示神經(jīng)節(jié)，對于腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移癌及腹膜后淋巴結(jié)腫大引發(fā)的頑固性腹痛同樣有效，但其整體觀差，探頭位置及醫(yī)師操作經(jīng)驗對療效有一定影響。CT引導(dǎo)是國內(nèi)目前臨床腹腔神經(jīng)叢阻滯常用的基本影像引導(dǎo)方法，在其引導(dǎo)下穿刺更有利于避免嚴(yán)重的并發(fā)癥，但因此種方法價格高、放射劑量大、不能實時監(jiān)控等缺點，在臨床中應(yīng)用較少[17-18]。

本研究應(yīng)用125I粒子植入治療胰腺癌癌痛患者，術(shù)后患者總體生活質(zhì)量明顯改善（P＜0.01），可能是患者經(jīng)過粒子植入治療后，疼痛緩解，食欲較前增加，睡眠質(zhì)量提高， 從而總體上提高了患者的生活質(zhì)量。本研究中，安全性方面，1例患者（4.00%）出現(xiàn)胃潴留，2例患者（8.00%）出現(xiàn)腹瀉，1例患者（4.00%）出現(xiàn)站立性暈厥，對癥處理后能緩解，未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。文獻(xiàn)報道腹瀉（44%）和體位性低血壓（38%）是CPN術(shù)后最常見的副作用，但在本研究中腹瀉發(fā)生率（8%）明顯低于CPN[19-21]。這可能是因為人類腹腔神經(jīng)節(jié)是交感神經(jīng)占優(yōu)勢的，無水乙醇瞬間阻斷腹腔神經(jīng)節(jié)后會導(dǎo)致副交感神經(jīng)相對興奮，而125I粒子可持續(xù)低劑量釋放伽馬射線，對神經(jīng)節(jié)的破壞緩慢而持久，機體有足夠時間進(jìn)行代償，從而能減少上述副作用的出現(xiàn)，證實這種鎮(zhèn)痛方法是安全可行的并且鎮(zhèn)痛效果確切，具有很好的臨床應(yīng)用前景。

通過本研究還可以看出，術(shù)前疼痛評分越高的病人使用本方法緩解率越高，也就提出了本方法的適應(yīng)癥問題，但是本研究由于樣本數(shù)量的限制，無法進(jìn)行亞組分析，同時對以放射粒子的劑量問題，如何確定最佳的放射劑量，摸索療效一劑量比尚需大樣本臨床對照試驗進(jìn)一步驗證。同樣是樣本量的限制，無法取得隨機對照，未能對患者生存狀況進(jìn)行分析，這也為下一步研究明確了方向。

綜上所述，經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下125I放射性粒子腹腔神經(jīng)節(jié)植入術(shù)可以有效緩解晚期不可切除及復(fù)發(fā)胰腺癌患者的疼痛，減少鎮(zhèn)痛藥的用量，降低并發(fā)癥，是一種微創(chuàng)、安全、有效的緩解晚期胰腺癌頑固性疼痛的治療方法。