瑞德西韋：我不是藥神

錢(qián)麗娜 陳淑文 朱耘

全民“抗”疫，“解藥”成了眾人關(guān)注的焦點(diǎn)。

2020年2月15日，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心主任張新民稱(chēng)，科研公關(guān)組在多輪篩選的基礎(chǔ)上聚焦到瑞德西韋（Remdesivir）、法匹拉韋、磷酸氯喹等少數(shù)藥物，先后開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。

磷酸氯喹已上市且有眾多藥企擁有批文，而法匹拉韋近日給海正藥業(yè)獲批上市，剩下瑞德西韋則成為“兵家必爭(zhēng)”之地。

瑞德西韋的英文Remdesivir，坊間被網(wǎng)友們諧音為“人民的希望”，一時(shí)間倍受關(guān)注。瑞德西韋的Ⅲ期臨床研究結(jié)果尚是未知數(shù)，藥企“搶跑”瑞德西韋會(huì)有怎樣的風(fēng)險(xiǎn)？

臨床試驗(yàn)

2月4日國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)召開(kāi)的新聞發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心副主任孫燕榮回應(yīng)稱(chēng)，對(duì)瑞德西韋進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。該藥在國(guó)外已經(jīng)應(yīng)用于治療埃博拉病毒感染，尚未完成全部的臨床試驗(yàn)，在國(guó)內(nèi)相關(guān)科研單位體外病毒篩選中，展示出很好的體外活性。日前，國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)通知申請(qǐng)單位，中日友好醫(yī)院和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院可以開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

疫苗與科學(xué)專(zhuān)家陶黎納在接受《商學(xué)院》記者采訪時(shí)表示，從醫(yī)學(xué)原理上說(shuō)，如果該藥可以治療其他的冠狀病毒，那么治療當(dāng)前的新型冠狀病毒是有可能的。由于事出緊急，瑞德西韋直接進(jìn)入III期臨床。

2月6日，中國(guó)工程院院士著名呼吸病學(xué)專(zhuān)家鐘南山表示，臨床試驗(yàn)可以加快綠色通道，但必須走程序?！昂芏鄬?shí)驗(yàn)室找到一個(gè)苗頭，就希望馬上完全進(jìn)入臨床，這個(gè)要小心，倫理審查一定要通過(guò)臨床醫(yī)生還是要按臨床的規(guī)矩來(lái)做?！?h3>一夜聞名

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2 月1日對(duì)美國(guó)首例病人的病程進(jìn)行了報(bào)道。

報(bào)道稱(chēng)，該患者35歲，曾在武漢探親，于1月15日返回華盛頓州。在美國(guó)隔離并接受治療，其后病情出現(xiàn)惡化。臨床醫(yī)生根據(jù)同情原則使用還在研究中的抗病毒治療。在第7天晚上開(kāi)始靜脈注射瑞德西韋，沒(méi)有觀察到與輸液相關(guān)的不良事件。

在住院第8天（病患第12天），患者的臨床狀況有所改善，截至2020年1月30日，患者仍在住院治療。沒(méi)有發(fā)燒，除咳嗽外，其他癥狀都已消失，咳嗽的嚴(yán)重程度正在減輕。

美國(guó)時(shí)間1月31日，吉利德科學(xué)全球首席醫(yī)療官M(fèi)erdad Parsey博士代表公司發(fā)布如下聲明：

吉利德正與全球的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)密切合作，提供在研藥物瑞德西韋用于試驗(yàn)性治療，以支持應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的暴發(fā)。吉利德與美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）、美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）、美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部（DHHS）、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心、中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）等組織機(jī)構(gòu)以及研究人員和臨床醫(yī)生一起，正在我們所擅長(zhǎng)的抗病毒領(lǐng)域，全力貢獻(xiàn)我們的專(zhuān)業(yè)能力和資源，幫助患者和各界共同抗擊2019-nCoV。

瑞德西韋尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，其安全性和有效性也未被證實(shí)。瑞德西韋是在研藥物，沒(méi)有針對(duì)2019-nCoV的數(shù)據(jù)。在沒(méi)有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫(yī)生權(quán)衡了風(fēng)險(xiǎn)和獲益后提出用藥請(qǐng)求，在當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持下，吉利德提供了試驗(yàn)性藥物瑞德西韋，用于少數(shù)2019-nCoV感染者的急癥治療。

北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢(xún)中心創(chuàng)始人史立臣接受《商學(xué)院》采訪時(shí)表示，瑞德西韋原本是抗埃博拉病毒，但作用并未顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。

浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院博士在讀、江西醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校講師徐子金向記者解析道，瑞德西韋在II期臨床實(shí)驗(yàn)中治療效果表現(xiàn)不佳，隨著非洲地區(qū)埃博拉病毒的減少，該藥也并未引起過(guò)多關(guān)注，主要研究停留在針對(duì)其它病毒的相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)上。

2月17日，吉利德在微信公眾號(hào)上表示，目前，瑞德西韋是否會(huì)對(duì)新冠病毒表現(xiàn)出任何臨床活性尚不明確。

吉利德是誰(shuí)

研發(fā)瑞德西韋的吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）創(chuàng)立于1987年，有著“制藥界的蘋(píng)果公司”的美譽(yù)。

吉利德發(fā)明的藥品包括抗流感藥奧司他韋（達(dá)菲）。該藥從研究立項(xiàng)到成功上市只用了7年的時(shí)間，成為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典案例。

2月6日，據(jù)吉利德科學(xué)公司內(nèi)部會(huì)議上傳出來(lái)的視頻，有人提問(wèn)，最近有報(bào)道說(shuō)，中國(guó)武漢病毒研究所和中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院共同申請(qǐng)了瑞德西韋的專(zhuān)利。在保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)與撲滅傳染病、救死扶傷之間要保持某種平衡，針對(duì)這一新聞，吉利德對(duì)此有什么反應(yīng)？吉利德的立場(chǎng)是什么？如果中國(guó)的有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)了這一專(zhuān)利申請(qǐng)，我們將如何繼續(xù)管理瑞德西韋的研發(fā)并保護(hù)我們的權(quán)利，戰(zhàn)勝傳染??？

吉利德CEO Daniel ODay對(duì)此回應(yīng)稱(chēng)，“這件事和瑞德西韋一樣，是一夜之間發(fā)生的。我們正在盡一切努力全速前進(jìn)。這不會(huì)影響對(duì)全球健康做出的努力。我在此要透切地表明，我們的責(zé)任是患者。”

專(zhuān)利之爭(zhēng)

2月4日，武漢病毒所專(zhuān)利的聲明原文中稱(chēng)：“對(duì)在我國(guó)尚未上市，且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物‘瑞德西韋，我們依據(jù)國(guó)際慣例，從保護(hù)國(guó)家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報(bào)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過(guò)PCT（專(zhuān)利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國(guó)家?！?/p>

武漢病毒所申請(qǐng)的專(zhuān)利是否有效，對(duì)此《商學(xué)院》記者采訪了印度蘭迪律師事務(wù)所顧問(wèn)、國(guó)際業(yè)務(wù)部涉外知識(shí)產(chǎn)權(quán)負(fù)責(zé)人辛琴琴。

辛琴琴指出，“瑞德西韋”的其中兩件相關(guān)專(zhuān)利已在美國(guó)獲得授權(quán)，但并未在中國(guó)獲得授權(quán)。該專(zhuān)利通過(guò)PCT（專(zhuān)利合作條約）途徑進(jìn)入中國(guó)，目前處于實(shí)質(zhì)審查階段，因此并不受中國(guó)專(zhuān)利法的絕對(duì)保護(hù)，僅受到所謂的“臨時(shí)保護(hù)”。

《專(zhuān)利法》第13條規(guī)定：發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公布后，申請(qǐng)人可以要求實(shí)施其發(fā)明的單位或者個(gè)人支付適當(dāng)?shù)馁M(fèi)用。“但在中國(guó)，專(zhuān)利臨時(shí)保護(hù)制度可操作性難?！?/p>

既然“瑞德西韋”相關(guān)專(zhuān)利在中國(guó)未授權(quán)，依據(jù)《專(zhuān)利法》第49條，中國(guó)國(guó)務(wù)院可以采取專(zhuān)利強(qiáng)制許可的手段，許可國(guó)內(nèi)藥企大量生產(chǎn)該藥。關(guān)于專(zhuān)利實(shí)施的強(qiáng)制許可，《專(zhuān)利法》第四十九條規(guī)定：“在國(guó)家出現(xiàn)緊急狀態(tài)或者非常情況時(shí)，或者為了公共利益的目的，國(guó)務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)可以給予實(shí)施發(fā)明專(zhuān)利或者實(shí)用新型專(zhuān)利的強(qiáng)制許可?！?/p>

第五十條規(guī)定：“為了公共健康目的，對(duì)取得專(zhuān)利權(quán)的藥品，國(guó)務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)可以給予制造并將其出口到符合中華人民共和國(guó)參加的有關(guān)國(guó)際條約規(guī)定的國(guó)家或者地區(qū)的強(qiáng)制許可?！?/p>

另外，武漢病毒所聲明中還提到 “對(duì)于國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市并能夠完全實(shí)現(xiàn)自主供應(yīng)的藥物磷酸氯喹，不申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利?！?/p>

辛琴琴認(rèn)為，武漢病毒所此舉是因?yàn)槟壳瓣P(guān)于“磷酸氯喹”的在先專(zhuān)利已經(jīng)多如牛毛，再申請(qǐng)很可能會(huì)因?yàn)槿狈π路f性、創(chuàng)造性而被駁回。

但是“對(duì)在我國(guó)尚未上市，且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物‘瑞德西韋，我們依據(jù)國(guó)際慣例，從保護(hù)國(guó)家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報(bào)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過(guò)PCT（專(zhuān)利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國(guó)家?！边@一說(shuō)法，辛琴琴認(rèn)為，“CN108348526號(hào)，治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法”專(zhuān)利的權(quán)利要求書(shū)中早已覆蓋了所有通過(guò)施用式I的核苷及其前藥來(lái)治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法與用途。

有吉利德在先的專(zhuān)利阻礙，武漢病毒所申請(qǐng)“方法專(zhuān)利”難度較高，轉(zhuǎn)而申請(qǐng)“用途專(zhuān)利”。

綜合《專(zhuān)利審查指南》條規(guī)定來(lái)看，武漢病毒所申請(qǐng)的“用途專(zhuān)利”想要獲得授權(quán)就必須論證“新用途”具有創(chuàng)造性和新穎性，尤其是創(chuàng)造性，對(duì)于“用途專(zhuān)利”來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵點(diǎn)是要判斷是否具有充足的創(chuàng)造性，很多用途專(zhuān)利因缺乏創(chuàng)造性而被駁回。

但吉利德在先申請(qǐng)的專(zhuān)利早已全面覆蓋了所有專(zhuān)利對(duì)應(yīng)的“方法”和“用途”。此時(shí)，按照基本常識(shí)，武漢病毒所再申請(qǐng)?jiān)摗靶掠猛緦?zhuān)利”遭到駁回的概率很高。

仿制藥來(lái)了

瑞德西韋成了一款“網(wǎng)紅”藥物后，宣布“仿制”的藥企已不止一家。

2月11日晚間，博瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱(chēng)，為響應(yīng)國(guó)家抗擊新型冠狀病毒肺炎疫情的號(hào)召，公司于近日成功仿制開(kāi)發(fā)了瑞德西韋原料藥合成工藝技術(shù)和制劑技術(shù)，已經(jīng)批量生產(chǎn)出瑞德西韋原料藥，瑞德西韋制劑批量化生產(chǎn)正在進(jìn)行中。

無(wú)獨(dú)有偶，在2月14日海南海藥發(fā)公告稱(chēng)，已完成瑞德西韋原料藥及制劑工藝的研發(fā)。公司通過(guò)與國(guó)內(nèi)外合作伙伴緊密合作，已進(jìn)行瑞德西韋制劑的中試生產(chǎn)，可批量生產(chǎn)瑞德西韋50mg、100mg兩種劑型。公司已經(jīng)完成瑞德西韋制劑的第一批生產(chǎn)，并具備年產(chǎn)350萬(wàn)支的規(guī)?；a(chǎn)能力。

史立臣表示現(xiàn)在尚未有藥物針對(duì)冠狀病毒適應(yīng)癥的專(zhuān)利在中國(guó)獲得國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)，但在臨床試驗(yàn)中能發(fā)揮作用的藥物，在現(xiàn)階段我國(guó)藥企是可以開(kāi)始著手準(zhǔn)備“仿制”的。

對(duì)此，徐子金認(rèn)為這是中國(guó)制藥企業(yè)實(shí)力有所提升的一個(gè)表現(xiàn)，至少仿制能力有所提升。但他指出其中涉及一些法規(guī)問(wèn)題，比如專(zhuān)利問(wèn)題，具備生產(chǎn)能力離是否可以生產(chǎn)上市這是完全兩個(gè)概念。

瑞德西韋目前在全球未獲批，且專(zhuān)利屬于吉利德公司，其它公司想要上市首先要跨過(guò)專(zhuān)利障礙或者得到吉利德的授權(quán)，其次應(yīng)按照新藥臨床實(shí)驗(yàn)要求嚴(yán)格完成I期、II期、III期實(shí)驗(yàn)，目前來(lái)看，這兩種情況發(fā)生的可能性都不會(huì)太大。而且，吉利德已經(jīng)無(wú)償提供藥物在武漢進(jìn)行抗新冠病毒的臨床實(shí)驗(yàn)，藥物的供應(yīng)是有保障的。因此，徐子金認(rèn)為針對(duì)以上公司宣布的具備生產(chǎn)能力，可能商業(yè)意義大于臨床意義。

從商業(yè)上來(lái)說(shuō)，徐子金認(rèn)為新型冠病毒感染的肺炎不是一個(gè)臨床常見(jiàn)病，在不遠(yuǎn)的幾個(gè)月甚至可能幾周內(nèi)，臨床上將不再有患者，那么開(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)針對(duì)新冠病毒的藥物其實(shí)意義不大。但從人道主義來(lái)說(shuō)，望治病救人是第一位的，而不要去考慮成本，但從企業(yè)的發(fā)展來(lái)看，用藥市場(chǎng)還是應(yīng)該有所考慮的。

截至目前，博瑞醫(yī)藥在瑞德西韋的原料藥和制劑開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中已發(fā)生的成本預(yù)計(jì)約為 500 萬(wàn)元，后續(xù)進(jìn)一步放大生產(chǎn)，預(yù)計(jì)還需要投入約 1000 萬(wàn)元。而博瑞醫(yī)藥提示風(fēng)險(xiǎn)稱(chēng)，目前瑞德西韋用于新型冠狀病毒感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)并未結(jié)束，該藥物是否有效存在重大不確定性，如果相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想，則瑞德西韋的仿制技術(shù)就無(wú)重大價(jià)值可言。

瑞德西韋能否真的成為帶給疫區(qū)的“人民的希望”，臨床試驗(yàn)效果如何？專(zhuān)利之爭(zhēng)進(jìn)展，《商學(xué)院》將持續(xù)關(guān)注。