早期抗凝干預(yù)用于經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈支架分流術(shù)聯(lián)合PSE治療肝硬化患者價值探討*

趙 平,黎 濤,謝吉良,鄭 波

經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatie portosystemic shunt,TIPS)是治療肝硬化并發(fā)門脈高壓癥的有效方法。有資料顯示,經(jīng)頸靜脈途徑在肝內(nèi)門靜脈與肝靜脈之間穿刺,構(gòu)建門體分流通道,可促使門靜脈壓力下降,控制或減少食管胃底靜脈曲張出血,降低病死率[1]。另有報道稱,在行TIPS術(shù)的同時聯(lián)合部分脾栓塞術(shù)(partial splenic embolization,PSE)治療,在分流的基礎(chǔ)上栓塞部分脾動脈,能在一定程度上緩解經(jīng)脾匯入門靜脈主干的血流量,進(jìn)一步誘導(dǎo)門脈壓力下降[2]。目前,雖然TIPS聯(lián)合PSE術(shù)已被廣泛用于治療肝硬化門靜脈高壓患者,但臨床研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后仍會出現(xiàn)門靜脈血栓,而后者屬于深部血栓性疾病,發(fā)生于人體門靜脈系統(tǒng),包括脾靜脈、腸系膜靜脈、門靜脈主干及其分支等,臨床類型復(fù)雜多變,表現(xiàn)不一,輕者無明顯癥狀,重者則可危及生命。因此,術(shù)后早期抗凝治療尤為重要。PSE術(shù)后早期抗凝能有效預(yù)防門靜脈血栓形成,其中低分子肝素和華法林在臨床應(yīng)用廣泛[3]。本研究應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合華法林早期干預(yù)經(jīng)TIPS聯(lián)合PSE術(shù)治療的肝硬化門靜脈高壓癥患者,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年9月～2018年9月我院收治的肝硬化并發(fā)門靜脈高壓癥患者86例,男58例,女28例;年齡28～65歲,平均年齡為(54.1±6.9)歲。診斷符合《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]或《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]標(biāo)準(zhǔn),均經(jīng)CT、MRI和肝組織病理學(xué)等檢查診斷,經(jīng)胃鏡檢查存在不同程度的食管胃底靜脈曲張。無手術(shù)禁忌證,心肺功能基本正常,術(shù)前肝功能Child-Pugh分級為A級或B級,既往未行外科分流術(shù)或脾切除術(shù),入組前1個月未服用過抗凝或抗血小板聚集藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重心、肝、腎、肺等原發(fā)性疾病或精神疾患;(2)合并肝癌、胰腺癌或胃癌等惡性腫瘤;(3)伴有潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等炎性疾病或血液系統(tǒng)疾病;(4)肝移植術(shù)后、存在門靜脈海綿狀變性、布-加氏綜合征、門靜脈畸形;(5)合并其他腹部手術(shù)史;(6)未得到控制的感染或敗血癥;(7)存在門靜脈血栓。采用抽簽法隨機(jī)將患者分為兩組,每組43例,兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05,表1)?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料【%,(±s)】比較

表1 兩組一般資料【%,(±s)】比較

例數(shù)Child-Pugh分級A級 B級病因酒精 肝炎 肝炎合并酒精原因不明食管胃靜脈曲張分型GOV1型 GOV2型 IGV1型觀察組 43 25(58.1) 18(41.9) 10(23.3) 27(62.8) 5(11.6) 1(2.3) 25(58.1) 15(34.9) 3(7.0)對照組 43 23(53.5) 20(46.5) 8(18.6) 25(58.1) 6(14.0) 4(9.3) 23(53.5) 16(37.2) 4(9.3)

1.2 手術(shù)方法 行TIPS術(shù)和PSE術(shù),具體操作參照《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)治療肝硬化門靜脈高壓共識意見》[6]。術(shù)中徹底止血,盡可能減少術(shù)中出血,術(shù)后未用止血藥物,按術(shù)中出血情況適量輸血,并行護(hù)肝和抗感染治療。在對照組,給予肝素鈉注射液(成都市海通藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H51021208)3000 U皮下注射。術(shù)后第3 d開始給予阿司匹林(江西制藥有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H36020722)100 mg口服,1次/d;在觀察組,術(shù)后第1～5 d開始,給予低分子肝素(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020247)3000 U皮下注射,1次/d。在第3 d,給予華法林(上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字 H31022123)5 mg口服,1次/d。治療5 d后,停用低分子肝素,單用華法林口服,按照國際標(biāo)準(zhǔn)化比值處于2～3之間,調(diào)整華法林用量至2～5 mg,1次/d。出院后門診定期復(fù)查血常規(guī),待PLT恢復(fù)正常值范圍后,停止用藥或調(diào)整用藥。

1.3 檢測與檢查 使用Sysmex CA7000型全自動血凝分析儀(日本希森美康株式會社)測定 PT和APTT(德國 Dade Behring Marhurg公司);使用Sysmex XE2100全自動血細(xì)胞分析儀測定PLT(日本希森美康株式會社);使用GE VIVID-7型彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)測定門靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù),以百分率(%)表示計數(shù)資料,組間行x2檢驗,以(±s)表示計量資料,組間行t檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后PLT、PT和APTT比較 術(shù)后第7 d,兩組PLT均顯著高于術(shù)前(P＜0.05),兩組PLT、PT和APTT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05,表2)。

2.2 兩組手術(shù)前后門靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較 術(shù)后第7 d,兩組門靜脈直徑、門靜脈血流流速和血流量顯著低于術(shù)前(P＜0.05,表3)。

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 術(shù)后隨訪3個月,兩組腹水、出血、肝性腦病、皮膚瘀斑和發(fā)熱發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05),但觀察組門靜脈血栓形成發(fā)生率顯著低于對照組(P＜0.05,表4)。

表2 兩組PLT、PT和APTT( ±s)比較

表2 兩組PLT、PT和APTT( ±s)比較

例數(shù) PLT(×109/L) PT(s) APTT(s)觀察組術(shù)前 43 58.0±20.1 12.0±1.5 40.1±2.6術(shù)后7 d 43 274.3±30.2 15.5±1.3 49.6±3.1對照組術(shù)前 43 61.0±24.4 12.2±1.2 41.4±2.7術(shù)后7 d 43 257.6±29.7 15.4±1.5 49.6±3.7

表3 兩組門靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)( ±s)比較

表3 兩組門靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)( ±s)比較

例數(shù) 門靜脈直徑(mm) 門靜脈血流(cm/s) 門靜脈血流量(ml/min)觀察組術(shù)前 43 14.2±2.3 14.8±2.4 1372.5±472.0術(shù)后7 d 43 12.2±2.2 12.6±2.3 910.6±260.2對照組術(shù)前 43 13.8±2.3 15.1±4.0 1354.0±340.7術(shù)后7 d 43 12.1±2.0 13.0±4.1 889.4±192.6

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[n(%)]比較

2.4 隨訪情況 在隨訪3個月內(nèi),對照組死亡1例,因術(shù)后第3周出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂大出血而死亡,觀察組無死亡病例。

3 討論

采用TIPS聯(lián)合PSE可達(dá)到分流與斷流的雙重作用,降低門脈壓力,有效緩解脾功能亢進(jìn),并可部分保留脾臟功能,改善機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能[7-9]。但TIPS術(shù)后易形成門靜脈血栓,與支架選擇不當(dāng)或膽汁漏等因素有關(guān)[10]。在PSE術(shù)后,由于血小板數(shù)量增多、脾靜脈血流淤滯、血流動力學(xué)紊亂等因素的影響,也會誘發(fā)門靜脈血栓形成[11]。目前,臨床學(xué)者多建議在術(shù)后應(yīng)早期行短期藥物抗凝治療,如低分子肝素、華法林和阿司匹林等。

大量臨床研究證實,肝硬化患者門靜脈血栓形成與凝血和抗凝功能紊亂有關(guān)。凝血因子Ⅷ與自然抗凝因子間比值升高,或抗凝成分蛋白C或蛋白S下降,均可誘導(dǎo)血栓形成,尤其是術(shù)中出血量大、門靜脈血管嚴(yán)重受損后,會激活凝血系統(tǒng),導(dǎo)致術(shù)后機(jī)體呈高凝狀態(tài)[14,15]。低分子肝素屬處理血栓性疾病的常用抗凝藥物,由普通肝素降解產(chǎn)生,平均分子量達(dá)3500～4500 kD,其抗凝作用主要表現(xiàn)在：(1)抑制多種凝血因子活性,尤其是凝血因子Xa,使優(yōu)球蛋白溶解時間縮短,促進(jìn)纖維蛋白溶解;(2)低分子肝素結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞,可誘導(dǎo)內(nèi)源性氨基多糖釋放,后者抗血栓效果明顯;(3)可改變血液黏度,促進(jìn)血液流動,引起血細(xì)胞表面電荷增加,增強(qiáng)抗凝和抗血栓作用[16]。華法林屬維生素K拮抗劑,通過拮抗維生素K作用,誘導(dǎo)肝臟合成凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少。當(dāng)凝血因子消耗后才發(fā)揮抗凝作用,故作用時間較長,應(yīng)早期應(yīng)用[17]。

臨床已證實華法林可抑制凝血酶原及其他凝血因子的形成 ,有效預(yù)防門靜脈血栓形成,但其對已合成的凝血因子無影響,故聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素3～5 d,可達(dá)到快速抗凝的目的,對患者抗凝血功能的恢復(fù)具有一定的促進(jìn)作用。阿司匹林屬環(huán)氧化酶抑制劑,通過阻斷環(huán)氧化酶活性而抑制血栓素形成和花生四烯酸代謝,目前臨床已廣泛用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、人工心臟瓣膜、心肌梗死或其他手術(shù)后血栓形成[18,19]。

本研究觀察組門靜脈系統(tǒng)血栓形成發(fā)生率明顯低于對照組,證實與阿司匹林相比,早期應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝治療能有效預(yù)防門靜脈系統(tǒng)血栓形成。門靜脈系統(tǒng)血栓形成可能還于麻醉藥物的使用、抗凝治療時間、手術(shù)技術(shù)和實施手術(shù)過程中人為因素等的影響。低分子肝素能通過增加內(nèi)源性抗凝血酶活性,加速對部分凝血因子的滅活[20]。在肝硬化患者,由于抗凝血酶合成減少,導(dǎo)致其抗凝功能狀態(tài)難以準(zhǔn)確評估,需測定抗Xa水平,以監(jiān)控低分子肝素的用量。另外,肝硬化患者抗凝血酶Ⅲ生成下降,導(dǎo)致低估了抗X因子水平,出血的風(fēng)險可能增加。換言之,抗Xa活性并不能準(zhǔn)確反映實際抗凝水平,而肝硬化患者往往存在水腫、腹水,無法獲知其實際體質(zhì)量并準(zhǔn)確計算低分子肝素的用量,故抗凝藥物用量不足往往會導(dǎo)致抗凝效果差,而過量則可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。應(yīng)用阿司匹林與華法林時,同樣需要監(jiān)測藥物劑量。關(guān)于不同劑量藥物預(yù)防TIPS聯(lián)合PSE術(shù)后門靜脈血栓形成的療效問題尚缺乏臨床試驗的證據(jù)。