妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷與管理

陳慧婷,周永健

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一種妊娠期特發(fā)性疾病,常發(fā)生于妊娠中、晚期,以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常,但產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常為臨床特點。主要危害為早產(chǎn)、羊水胎糞污染、胎兒窘迫、死胎、死產(chǎn),進而使圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率增加[1-4]。ICP的發(fā)病具有特發(fā)性、地域性、遺傳性和復(fù)發(fā)性的特點。迄今,國際上尚無有關(guān)針對ICP統(tǒng)一的診治意見。在南亞和南美,ICP發(fā)病率比較高,分別在0.8% ～1.5%和9.2%～15.6%之間。在歐洲,ICP發(fā)病率較低,在0.1% ～0.2%之間。在北歐四國,ICP發(fā)病率相對高一些,在0.5% ～1.8%之間。在我國,ICP較為常見,其發(fā)病率約為6.5%[5-7]。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組于2011年和2015年相繼發(fā)布了兩版“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南”,對我國ICP患者的規(guī)范診治起到了重要的指導(dǎo)作用。但是,對于ICP患者的診治,仍存在較多的疑惑。

1 ICP的診斷

1.1 ICP的高危因素 在具有高危因素的人群,ICP發(fā)病率明顯升高。ICP的高危因素包括：(1)有慢性肝膽基礎(chǔ)疾病,如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、膽結(jié)石或膽囊炎,有口服避孕藥誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積癥[8];(2)有ICP家族史;(3)前次妊娠有ICP病史;(4)雙胎妊娠孕婦;(5)人工授精妊娠的孕婦。

1.2 ICP的診斷標準 妊娠期篩查：1,由于ICP在部分地區(qū)的發(fā)病率較高,而臨床又缺乏特征性表現(xiàn),因此在高發(fā)區(qū)有篩查的必要,特別是對有ICP高危因素的孕婦。1)常規(guī)詢問有無皮膚瘙癢。有,則動態(tài)監(jiān)測血清總膽汁酸水平變化;2)針對有 ICP高危因素者,在孕28～30周時測定總膽汁酸水平和肝酶水平。對測定結(jié)果正常者,于3～4周后復(fù)查。在總膽汁酸水平正常,但存在無法解釋的肝功能異常者,也應(yīng)密切隨訪,每1～2周復(fù)查1次;3)在無瘙癢癥狀者或非ICP高危孕婦,在孕32～34周也應(yīng)常規(guī)測定總膽汁酸水平和肝酶水平。2,在非 ICP高發(fā)區(qū),當(dāng)孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高時,應(yīng)測定血清總膽汁酸水平。ICP的診斷要點包括：(1)出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢;(2)空腹血總膽汁酸≥10 μmol/L;(3)對膽汁酸水平正常,但有其他原因無法解釋的肝功能異常,主要是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)輕、中度升高,可伴有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和膽紅素水平升高者,也可診斷為ICP;(4)在產(chǎn)后,皮膚瘙癢和肝功能異?；謴?fù)正常。

ICP病情的臨床分度有助于臨床監(jiān)護和管理,通常分為：輕度：(1)血清總膽汁酸≥10～40 μmol/L,(2)以皮膚瘙癢為主,無明顯的其他癥狀;重度：(1)血清總膽汁酸≥40 μmol/L,(2)嚴重的瘙癢,(3)伴有其他情況,如多胎妊娠、妊娠期高血壓病、復(fù)發(fā)性ICP、曾因 ICP致圍產(chǎn)兒死亡者,(4)早發(fā)型ICP：國際上尚無基于發(fā)病時間的ICP分度,但早期發(fā)病者其圍產(chǎn)兒結(jié)局更差[9]。

2019年《柳葉刀》雜志上發(fā)表題為“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血生化指標與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的關(guān)系的文章,經(jīng)對總體和個體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析,首次對ICP孕婦的圍產(chǎn)期結(jié)局和膽汁酸水平進行了個體患者的數(shù)據(jù)分析,揭示了ICP孕婦早產(chǎn)和死胎風(fēng)險顯著增加,并確定血清膽汁酸水平≥100 μmol/L的孕婦死胎的風(fēng)險顯著增加。該研究對國際ICP指南的更新或有重大的指導(dǎo)作用,今后ICP嚴重程度的判斷標準有可能將血清膽汁酸水平調(diào)整為100μmol/L[10]。

1.3 臨床表現(xiàn) 瘙癢為主要的首發(fā)癥狀,手掌、腳掌或臍周瘙癢,逐漸加劇,蔓延至四肢、軀干和顏面部。瘙癢的程度各異,晨輕夜重;在瘙癢發(fā)生后2～4周,20% ～50%患者可出現(xiàn)黃疸,多數(shù)呈輕度黃疸,于分娩后1～2周內(nèi)消退;在搔癢時有意無意地抓撓使皮膚出現(xiàn)條狀抓痕,皮膚活檢無異常表現(xiàn);其他少見的表現(xiàn)如惡心嘔吐、食欲不振、腹痛腹瀉、輕微脂肪瀉等非特異性表現(xiàn),極少數(shù)孕婦出現(xiàn)體質(zhì)量下降和維生素K相關(guān)凝血因子缺乏,可能增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險。

1.4 實驗室檢查 血清膽汁酸水平改變是ICP最主要的實驗室證據(jù)。ICP孕婦膽汁酸水平較健康孕婦顯著上升。總膽汁酸水平升高,伴或不伴肝酶水平升高就足以支持ICP的診斷及其嚴重程度的判別;肝酶系列輕度升高;血清總膽紅素水平正?；蜉p度升高,以直接膽紅素水平升高為主;診斷單純性ICP應(yīng)在排除嗜肝病毒、EB病毒、巨細胞病毒感染基礎(chǔ)上;雖然ICP肝臟無特征性改變,但建議常規(guī)檢查肝膽B(tài)超以排除孕婦有無肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。

2 ICP孕婦的產(chǎn)前監(jiān)測

2.1 孕婦血生化指標監(jiān)測 主要篩查項目為總膽汁酸和肝功能,其頻率為每1～2周復(fù)查1次,直至分娩。對程度特別嚴重者,可適度縮短檢測間隔。

2.2 宮內(nèi)胎兒狀況的監(jiān)測 對ICP孕婦的胎兒缺乏特異性監(jiān)測指標,但仍建議通過胎動、胎兒電子監(jiān)護和超聲密切監(jiān)測宮內(nèi)胎兒的情況。胎動是評估胎兒宮內(nèi)狀態(tài)的簡便方法。胎動減少、消失或胎動頻繁、無間歇的躁動是胎兒宮內(nèi)缺氧的危險信號,應(yīng)立即就診。對胎兒電子監(jiān)護方面,雖然無應(yīng)激試驗(NST)的研究結(jié)果不一致,但仍可將其作為 對ICP孕婦胎兒的一種監(jiān)護方法,推薦自孕32周起,每周1次,對重度者每周2次。但更應(yīng)認識到胎心監(jiān)護的局限性。ICP孕婦可能在無任何預(yù)兆時,仍有胎死宮內(nèi)的可能;胎兒臍動脈血流收縮期和舒張末期最大速度(S/D)比值對預(yù)測圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有一定的幫助,其檢測頻率同NST;當(dāng)胎心監(jiān)護出現(xiàn)不可靠的圖形、臨床又難于做出確切判斷時,可選用超聲行生物物理評分,但其對ICP孕婦胎兒宮內(nèi)安危評判的敏感性和特異性都較低。

2.3 門診管理 對妊娠＜39周、輕度 ICP、無規(guī)律宮縮者,可給予降膽酸藥物口服治療,7～10 d為1個療程。在口服治療后,可根據(jù)癥狀是否緩解和實驗室檢查結(jié)果進行綜合評估。如治療有效,則繼續(xù)服藥治療,直至總膽汁酸水平接近正常。根據(jù)疾病程度和孕周,適當(dāng)縮短產(chǎn)前檢查的間隔,重點監(jiān)測血總膽汁酸水平和肝功能,加強胎兒監(jiān)護。如病情加重或伴有產(chǎn)科其他并發(fā)癥時,則需住院治療。

2.4 住院治療標準 (1)妊娠≥39周、輕度ICP;(2)妊娠＞36周、重度 ICP;(3)ICP伴有先兆早產(chǎn)者;(4)伴有產(chǎn)科并發(fā)癥或有其他情況需立即終止妊娠者。

2.5 一般處理 給予低脂、易于消化的飲食;適當(dāng)休息,以左側(cè)臥位為主,增加胎盤血流量,計數(shù)胎動;重視其他不良產(chǎn)科因素的處理,如妊娠期高血壓病、妊娠期糖尿病的治療。

2.6 藥物治療 基本原則是盡可能遵循安全、有效、經(jīng)濟和簡便的處理原則。至今尚無一種藥物能治愈ICP,故臨床以合理延長孕周為目的。無論選用何種治療方案,治療前必須檢查膽汁酸指標系列、肝功能、膽紅素和凝血功能,治療過程中和治療后需及時監(jiān)測治療效果、觀察藥物的不良反應(yīng),及時調(diào)整用藥。

2.6.1 降膽酸的基本藥物 1,熊脫氧膽酸(UDCA)作為治療ICP的一線藥物,治療ICP的療效仍不確切,與其他藥物對照相比,在緩解皮膚瘙癢、降低血清學(xué)指標、延長孕周、改善母兒預(yù)后方面具有優(yōu)勢。但是,2019年《柳葉刀》發(fā)表了一項隨機對照試驗表明,雖然熊去氧膽酸治療ICP患者安全,但在改善癥狀和減少圍產(chǎn)期不良結(jié)局方面并無效果[11]。同時,容易出現(xiàn)停藥后反跳情況。該文建議給予UDCA 15 mg·kg-1·d-1,分3～4次口服。當(dāng)療效不理想而又未出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)時,可加大劑量為每日1.5～2.0 g。動物實驗證明,UDCA對胚胎和出生的幼仔無直接的損害,也未發(fā)現(xiàn)UDCA對人類胎兒有毒副作用和造成圍產(chǎn)兒遠期不良影響的報道,妊娠中晚期使用的安全性良好[11,12];2,目前沒有良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明S腺苷蛋氨酸(SAMe)有確切的療效或能改善圍產(chǎn)結(jié)局。國內(nèi)研究提示該藥可以改善某些妊娠結(jié)局,如降低剖宮產(chǎn)率,延長孕周,但停藥后存在膽汁酸反跳。建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療。給予SAMe 1 g/d靜脈滴注,療程12～14 d或給予500 mg口服,2次/d。尚未發(fā)現(xiàn) SAMe存在對胎兒有毒副作用或?qū)π律鷥哼h期有不良的影響;降膽酸藥物的聯(lián)合應(yīng)用以UDCA 250 mg口服,3次/d,聯(lián)合SAMe 500 mg靜脈滴注,2次/d。對于重度、進展性、難治性ICP患者,可考慮兩者聯(lián)合治療。

2.6.2 輔助治療 產(chǎn)前給予維生素K可減少出血的風(fēng)險,對肝酶水平升高者,可加用護肝藥物,對特殊患者,可考慮血漿置換等。

3 產(chǎn)科處理

對ICP孕婦,終止妊娠的時機至今沒有良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。終止妊娠的時機和方法需綜合考慮孕周、病情嚴重程度和治療后的變化等來評估。遵循個體化的評估原則非常重要。

3.1 一般原則 需要終止妊娠時,需考慮下列因素：1,孕周,。決定對ICP孕婦終止妊娠時,必須考慮的主要指標應(yīng)根據(jù)患者的具體情況,如有無其他妊娠合并癥,進行綜合評估。不建議過早終止妊娠,但對于早期發(fā)病、病程遷延的重度病例期待治療不宜過久,終止妊娠的孕周可適當(dāng)提早。對病情嚴重程度的評估,包括起病孕周、病程、瘙癢程度、生化指標,特別是總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平最高值和治療后變化等,但至今無具體標準,更無涉及多個重要參考指標的評分標準。必須重視的是,產(chǎn)前總膽汁酸水平≥40 μmol/L是預(yù)測圍產(chǎn)結(jié)局不良的良好指標[13,14]。無證據(jù)證明胎兒宮內(nèi)死亡與胎兒監(jiān)護指標異常之間有相關(guān)性。

3.2 ICP孕婦終止妊娠的時機 1)對輕度ICP,在孕38～39周左右可終止妊娠;對重度ICP,在孕34～37周可終止妊娠。根據(jù)治療反應(yīng)、有無胎兒窘迫、雙胎或合并其他母體并發(fā)癥等因素綜合考慮[15]。

3.3 陰道分娩 在輕度 ICP、無其他產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征和孕周＜40周者,可采取陰道分娩。引產(chǎn)和產(chǎn)程中的管理：1)引產(chǎn)：有觀點認為,引產(chǎn)可能減少胎死宮內(nèi)的風(fēng)險,但其證據(jù)水平極低。在引產(chǎn)過程中,應(yīng)注意避免宮縮過強,加重胎兒缺氧[16]。對產(chǎn)程的管理包括制定產(chǎn)程計劃,在產(chǎn)程初期常規(guī)行OCT或?qū)m縮應(yīng)激試驗(CST)檢查,在產(chǎn)程中密切監(jiān)測孕婦的宮縮、胎心節(jié)律的變化,避免產(chǎn)程過長,做好新生兒窒息的復(fù)蘇準備。若存在胎兒窘迫狀態(tài),應(yīng)放寬剖宮產(chǎn)的指征。重度ICP孕婦的羊水糞染率上升、胎兒耐受程度下降,其治療有效主要是延長孕周,改善患者生化指標,似乎沒有有效的手段能預(yù)測臨產(chǎn)后胎兒能否耐受陰道分娩。

3.4 剖宮產(chǎn)指征 (1)重度 ICP;(2)既往有ICP病史并存在與之相關(guān)的死胎、死產(chǎn)、新生兒窒息或死亡史;(3)胎盤功能嚴重下降或高度懷疑胎兒窘迫;(4)合并雙胎或多胎、重度子癇前期等;(5)存在其他陰道分娩禁忌者。

綜上所述,產(chǎn)前檢查時應(yīng)定期篩查肝功能和血清總膽汁酸水平,有利于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療ICP,減少重度ICP的發(fā)生,降低新生兒不良結(jié)局發(fā)生率。一旦確診,及時給予藥物治療。藥物治療可選擇UDCA,對于重度ICP患者可考慮 UDCA聯(lián)合SAMe治療。同時加強監(jiān)護,適時終止妊娠。ICP患者產(chǎn)后可停止藥物治療,但應(yīng)隨訪。