肝素鈉與枸櫞酸鈉封管液在人工肝治療肝衰竭患者的應(yīng)用比較*

馬元吉,許 艷,白 浪,陳 芳,唐 紅

肝衰竭是由多種病因引起的肝細(xì)胞大量壞死導(dǎo)致的嚴(yán)重肝臟損害,是以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的臨床癥候群[1-3]。雖然肝移植是最理想的治療肝衰竭方法,但由于肝臟來源有限,肝移植的臨床開展受到極大的限制。目前,人工肝治療仍然是肝衰竭重要的治療措施之一[2]。為保障人工肝治療的順利進(jìn)行,需要建立和維護(hù)有效的血管通路。目前,肝素鈉封管液仍然是最常用的人工肝治療用血管通路的導(dǎo)管封管液[4],但其在封管后可由導(dǎo)管尖端滲漏至體循環(huán),從而影響機(jī)體的凝血功能,并可能誘發(fā)出血[5-7],對(duì)凝血功能已明顯異常的肝衰竭患者可能帶來不利。近年來,枸櫞酸鈉在腎臟替代治療領(lǐng)域的應(yīng)用倍受關(guān)注,因其具有局部抗凝特性,對(duì)機(jī)體凝血功能無影響,對(duì)有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者非常有利[8,9]。目前,國內(nèi)外已見較多研究發(fā)現(xiàn)腎臟替代治療用血管通路采用枸櫞酸鈉封管液封管較肝素鈉封管液封管能明顯減少出血并發(fā)癥的發(fā)生[10-12]。然而,幾乎所有研究都未特別針對(duì)人工肝治療的肝衰竭患者進(jìn)行過觀察[13],尚不清楚在這類人群中使用枸櫞酸封管是否較使用肝素封管更具有優(yōu)勢(shì)。本研究回顧性分析了肝素封管與枸櫞酸封管在人工肝治療肝衰竭患者的應(yīng)用和安全性情況,為臨床合理選用導(dǎo)管封管液提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 自2016年10月以來四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心開始將人工肝治療肝衰竭患者的中心靜脈導(dǎo)管封管液由肝素(肝素鈉,6250 U/mL,常州千紅生化制藥股份有限公司)調(diào)整為4%枸櫞酸鈉(成都青山利康藥業(yè)有限公司)。本研究對(duì)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者進(jìn)行了回顧性分析,2016年7月～2016年8月新置管行人工肝治療的患者為肝素封管組,2016年11月～2016年12月新置管的患者為枸櫞酸封管組。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。所有患者均在內(nèi)科綜合治療的同時(shí),接受人工肝治療。中心靜脈導(dǎo)管采用金寶雙腔深靜脈導(dǎo)管,留置股靜脈者導(dǎo)管長為20 cm,留置右頸內(nèi)靜脈者導(dǎo)管長為15 cm,于首次治療前一天穿刺置管。人工肝治療模式為雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular absorption system,DPMAS)序貫血漿置換(plasma exchange,PE)治療。治療前,使用生理鹽水2000 mL預(yù)沖體外循環(huán)管路和血漿分離器,使用生理鹽水3000 mL沖洗DPMAS治療的血液灌流器?？鼓桨笧楦嗡剽c3125 U靜脈注射后,改為500 U.h-1持續(xù)微泵靜脈泵入。在DPMAS治療2 h后,序貫PE治療(新鮮冰凍血漿1500 mL),約1 h。治療完畢,緩慢靜脈注射魚精蛋白50 mg,以中和體內(nèi)肝素。最后,采用不同的封管液封管。間隔1～3 d,再進(jìn)行下一輪人工肝治療。

1.2 封管方法 在肝素封管組,采用6250 IU/mL肝素鈉封管,由有經(jīng)驗(yàn)的人工肝治療專職護(hù)士完成,嚴(yán)格按照中心靜脈導(dǎo)管標(biāo)記容量掌握劑量進(jìn)行封管;在枸櫞酸封管組,采用4%枸櫞酸鈉封管,有護(hù)士完成,每側(cè)容量均為2 mL(超過導(dǎo)管容量)。

1.3 觀察指標(biāo) 通過查閱HIS住院病歷系統(tǒng)及LIS檢驗(yàn)系統(tǒng),收集患者病例資料。記錄患者入組前的血常規(guī)、肝腎功能和凝血功能等指標(biāo)。記錄每一次人工肝治療前(封管前)、人工肝治療后2 h(封管后2 h)、人工肝治療后第2日晨(封管后次日晨)活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)。記錄人工肝治療開始至治療后48 h內(nèi)的出血事件,包括管周滲血及臟器出血。記錄保留中心靜脈導(dǎo)管期間發(fā)生的導(dǎo)管內(nèi)血栓及導(dǎo)管相關(guān)性感染事件。通過查閱住院和門診HIS病歷系統(tǒng)及電話隨訪明確首次人工肝治療后3個(gè)月患者的生存狀態(tài)。導(dǎo)管內(nèi)血栓判斷：治療前用20 mL注射器自管腔中回抽封管液并注射于紗布上,當(dāng)觀察到有血凝塊或血渣,考慮導(dǎo)管內(nèi)血栓形成;或上機(jī)后經(jīng)調(diào)整導(dǎo)管位置仍無改善的持續(xù)初始?jí)毫Ξ惓＃簞?dòng)脈壓≤-100 mmHg或頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管靜脈壓≥50 mmHg或股靜脈導(dǎo)管靜脈壓≥80 mmHg,亦考慮導(dǎo)管內(nèi)血栓形成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料以±s表示,采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析,計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn),P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。應(yīng)用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件分析所有數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 本研究共納入41例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者,均行DPMAS序貫PE治療,其中肝素封管組19例治療79例次,枸櫞酸封管組22例治療80例次。兩組治療前一般情況、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、凝血功能指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)和置管部位等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05,表1)。

表1 兩組基線資料(%,±s)比較

表1 兩組基線資料(%,±s)比較

與肝素封管組比,P＜0.05

肝素封管(n=19)枸櫞酸封管(n=22)年齡(歲) 46.3±8.3 48.7±11.7男性 17(89.5) 18(81.8)HBV DNA(lgIU/L) 5.0±2.4 4.2±2.2 MELD 評(píng)分 26.6±4.5 27.4±4.8 INR 2.3±0.5 2.3±0.8血小板計(jì)數(shù)(×109/L) 104.8±50.6 101.2±72.5血紅蛋白(g/L) 111.7±18.3 111.2±22.9白細(xì)胞(×109/L) 7.6±2.7 10.2±9.5①總膽紅素(μmol/L) 389.4±137.5 412.0±134.2白蛋白(g/L) 30.8±4.9 32.4±3.3肌酐(μmol/L) 91.8±41.0 95.6±36.3頸內(nèi)靜脈置管 14(73.7) 17(77.3)

2.2 兩組APTT變化比較 在封管后2 h,枸櫞酸封 管組APTT顯著短于肝素封管組(P＜0.01,表2)。

表2 兩組封管前后APTT(s, ±s)變化

表2 兩組封管前后APTT(s, ±s)變化

與肝素封管組比,①P＜0.05

例次 封管前 封管后2 h 封管后次日晨肝素封管 79 70.2±15.3 89.8±43.1 67.8±14.2枸櫞酸封管 80 73.9±12.8 65.6±12.2① 70.0±13.6

2.3 兩組導(dǎo)管功能和與導(dǎo)管相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生情況比較 在人工肝治療前,兩組回抽封管液均未見血渣或血凝塊現(xiàn)象。在人工肝治療初始,肝素封管組和枸櫞酸封管組出現(xiàn)調(diào)整導(dǎo)管位置仍無改善的持續(xù)初始動(dòng)脈壓≤-100 mmHg發(fā)生率分別為8.9%(7/79)和3.8%(3/80),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.34);肝素封管組1例次出現(xiàn)調(diào)整導(dǎo)管位置仍無改善的持續(xù)初始股靜脈導(dǎo)管靜脈壓≥80 mmHg,枸櫞酸封管組未出現(xiàn)靜脈導(dǎo)管壓力升高,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.50);在留置導(dǎo)管期間,未發(fā)生臟器出血事件;在人工肝治療前,肝素封管組和枸櫞酸封管組導(dǎo)管管周滲血發(fā)生率分別為6.3%(5/79)和1.3%(1/80),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12);排除其他部位感染后,肝素封管組和枸櫞酸封管組疑似導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)生率分別為5.3%(1/19)和0.0%(0/22),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)。

2.4 兩組其他并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組患者在封管后均未發(fā)生口周或肢端麻木、手足抽搐、心悸等不適。

2.5 兩組治療和轉(zhuǎn)歸情況 在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上,肝素封管組患者平均接受人工肝治療(4.2±2.2)次,枸櫞酸封管組患者平均接受人工肝治療(3.6±1.5)次,兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.34);兩組患者3 m生存率、住院日、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征和消化道出血等主要并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05,表3)。

表3 兩組并發(fā)癥和轉(zhuǎn)歸(%,±s)情況

表3 兩組并發(fā)癥和轉(zhuǎn)歸(%,±s)情況

肝素封管(n=19)枸櫞酸封管(n=22)3 m生存 10(52.3) 12(54.5)住院日(d) 29.4±18.2 26.1±14.6自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 13(68.4) 17(77.3)肝性腦病 4(21.1) 8(36.4)肝腎綜合征 4(21.1) 8(36.4)消化道出血 4(21.1) 4(18.2)

3 討論

建立和維護(hù)有效的血管通路是保障人工肝治療順利進(jìn)行的前提?！吨袊和肝鲇醚芡穼＜夜沧R(shí)(第1版)》推薦嚴(yán)格按照導(dǎo)管標(biāo)記的導(dǎo)管腔容量推注封管液[4]。肝素是最常用的封管液,抗凝效果可靠,但同時(shí)也伴隨誘發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究肝素封管組采用精準(zhǔn)容量肝素封管,雖然沒有發(fā)現(xiàn)人工肝治療的肝衰竭患者有明顯的臟器出血及導(dǎo)管周圍滲血,但該組高達(dá)20%以上例次治療后出現(xiàn)封管期間持續(xù)2小時(shí)以上的APTT明顯升高。本研究結(jié)果與在腎臟替代治療患者中的研究結(jié)果類似,提示即便精準(zhǔn)控制封管液容量仍不能防止封管液滲漏,肝素滲漏存在誘發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。

枸櫞酸通過與凝血過程中多個(gè)部位起作用的凝血因子Ⅳ(離子鈣)螯合,降低血離子鈣水平,從而實(shí)現(xiàn)抗凝[8]。與肝素封管相比,枸櫞酸封管既能有效保持腎臟替代治療患者中心靜脈導(dǎo)管功能,還可以明顯減少出血風(fēng)險(xiǎn)[7,10,11]。因此,《中國血液透析用血管通路專家共識(shí)(第1版)》推薦對(duì)有嚴(yán)重出血傾向患者采用枸櫞酸封管[4]。在臨床實(shí)踐中,肝衰竭患者仍多采用肝素而非枸櫞酸封管保持中心靜脈導(dǎo)管功能。本研究比較了4%枸櫞酸鈉和肝素鈉溶液的封管效果,發(fā)現(xiàn)枸櫞酸有與肝素相當(dāng)?shù)姆夤苄Ч?。在本研究?無一例枸櫞酸封管患者出現(xiàn)APTT明顯升高。本研究結(jié)果與在腎臟替代治療患者中的研究結(jié)果一致,這些研究同樣提示4%枸櫞酸鈉封管不僅有效,而且更安全[12,14]。一些研究還發(fā)現(xiàn),枸櫞酸封管還有降低導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生、減少導(dǎo)管更換頻率、減少住院日、減少溶栓治療需求等優(yōu)勢(shì)[10-12,14,15]。

枸櫞酸主要在肝臟代謝,大量使用時(shí)可能導(dǎo)致代謝紊亂,部分患者甚至可能發(fā)生枸櫞酸蓄積[16],其在肝衰竭中的應(yīng)用受到了一定的限制。然而,近期的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均顯示血漿置換治療(分別使用血漿3500 mL和9000 mL,均使用枸櫞酸液為血液保存液),可明顯降低肝衰竭患者的病死率[17,18],通過血漿置換帶入肝衰竭患者體內(nèi)的大劑量枸櫞酸仍能被患者完全代謝[19]。由此可見,肝衰竭患者仍有較強(qiáng)的代謝枸櫞酸的能力,雖然血漿置換治療給肝衰竭患者帶來了一定量的枸櫞酸負(fù)荷,但患者仍然可從該治療中獲益。目前,有關(guān)枸櫞酸封管液不良事件的報(bào)道,僅見于高濃度(46.7%)溶液的研究,可能與患者體內(nèi)離子鈣和離子鎂的一過性快速下降有關(guān)[20,21]。本研究枸櫞酸封管組使用超過導(dǎo)管容量的4%枸櫞酸鈉4 mL封管,操作較精準(zhǔn)容量的肝素封管簡便,必然有部分枸櫞酸封管液被注入患者體內(nèi),但因濃度和劑量很小,并未導(dǎo)致低離子鈣血癥的相關(guān)表現(xiàn),亦未見明顯異常的凝血功能改變。

利益沖突 無。

作者貢獻(xiàn)聲明 陳芳和白浪提出研究思路并審校稿件,唐紅批判性評(píng)閱稿件,馬元吉和許艷收集、整理、分析資料并撰稿。