靶向超聲分子成像在動脈粥樣硬化疾病的成像評價

宋爽 姚立紅 王飛陽 夏紅蓮

1 牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院超聲科 （黑龍江 牡丹江 157011）

2 牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院向陽社區(qū)彩超室 （黑龍江 牡丹江 157011）

3 牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院麻醉科 （黑龍江 牡丹江 157011）

內(nèi)容提要： 靶向超聲分子成像是將超聲微泡表面靶向連接于病變組織特定分子的特異性受體，從而構(gòu)建成新的靶向超聲微泡分子探針將其黏附在血管內(nèi)皮細胞上的特異分子上進行分子水平超聲成像。文章對靶向超聲分子成像在動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)、斑塊新生血管以及斑塊治療方面的進展進行綜述。

動脈粥樣硬化（Therosclerosis，AS）是一種動脈系統(tǒng)可導(dǎo)致心血管功能紊亂的慢性炎癥性疾病的過程，是中風、心肌梗死等心腦血管疾病及導(dǎo)致人類致死的主要因素之一[1]。劉亞密等[2]提出，人類AS損傷的發(fā)生發(fā)展過程主要可以分為四個階段：第一個階段是血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷；第二個階段是隨之引起血管的通透性增加，聚集于血管內(nèi)膜的單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞并吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞；第三個階段是血管平滑肌細胞不停地增殖和遷移造成斑塊越來越大；第四個階段是不穩(wěn)定斑塊破裂脫落導(dǎo)致急性冠狀動脈事件的發(fā)生。超聲對心血管疾病的分子水平成像是常規(guī)彩色多普勒超聲心血管造影技術(shù)的延伸，伴隨超聲成像學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，炎癥反應(yīng)、血栓形成等病理過程可以通過超聲成像得以顯像，對于在AS疾病的早期診斷、篩查、風險評估避免造成更嚴重的危害具有重要的意義。

1.超聲造影劑

當前臨床上經(jīng)常使用的超聲造影劑包裹大分子惰性氣體（氟烷類氣體），性質(zhì)較為穩(wěn)定，顯影效果較好。最新研究出的封裝氟碳類氣體所制備的微球、脂質(zhì)體、微泡，由于其氣體溶解度低，穩(wěn)定性更好，能夠穿過血管的內(nèi)皮細胞間隙，從而實現(xiàn)血管外器官的組織成像。

靶向超聲照影劑一般是將特異性的配體或抗體連接到表面組合而成，它具有特異性結(jié)合目標受體、能更長時間停留在組織中，實現(xiàn)特異性增強顯像，達到對病變區(qū)域精確定位，減少造影劑在其他位置產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高了病變早期診斷的可能，另外，造影劑可以攜帶藥物達到頂點釋放藥物和基因轉(zhuǎn)染的作用，具有非常大的應(yīng)用空間。

2.靶向超聲分子成像

當前，動脈粥樣硬化靶向超聲成像用于針對新生血管形成或炎癥的分子靶點識別。它可以將不同的分子配體連接在一起，能夠特異性顯示血管壁分子及其細胞水平的病理學(xué)變化，并可以通過包載基因的方式將治療藥物運載到靶位區(qū)域。

2.1 超聲分子成像與炎癥反應(yīng)

AS 疾病的整個病程都可能因為種種危險因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙并引起一系列炎癥反應(yīng)。AS 疾病的病理進程表現(xiàn)為細胞損傷后炎性反應(yīng)因子[細胞間黏附分子（ICAM）、血管細胞黏附分子（VCAM）和P-選擇素等的釋放]。1998年，Vil-lanueva等在體外實驗研究中發(fā)現(xiàn)利用微泡同人冠狀動脈內(nèi)皮細胞相結(jié)合攜ICAM-1抗體微泡對比普通微泡與人冠狀動脈內(nèi)皮細胞相結(jié)合的能力多出40倍（8.1±3.5，0.21±0.09，P＜0.001）[3]。之后在體內(nèi)的實驗研究中發(fā)展，小鼠胸主動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)可以通過ICAM-1和P-選擇素靶向的超聲分子探針進行顯像。隨后，Kauf-mann等[4]在小鼠缺血-再灌注心肌中注射攜P-選擇素抗體微泡進行造影，實驗研究結(jié)果對比普通微泡顯影程度高出4倍（P＜0.05）。Weller等[5]的相關(guān)實驗研究也驗證了攜ICAM-1和P-選擇素靶向的超聲微泡可以與發(fā)生炎癥的血管內(nèi)皮細胞特異性相結(jié)合，其結(jié)合能力與炎癥反應(yīng)程度表現(xiàn)為顯著性正相關(guān)（r＞0.09）。

2.2 超聲分子成像與斑塊新生血管

組織病理學(xué)實驗研究表明，斑塊破裂的獨立預(yù)測因子是斑塊內(nèi)微血管增生的主要原因。由于血管內(nèi)皮細胞缺氧而造成滋養(yǎng)血管代償新增生產(chǎn)生管壁發(fā)育不全、容易出血，易誘發(fā)斑塊破裂脫落，而這往往發(fā)生在動脈粥樣硬化的早期。Saito等[6]在對頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后50例患者進行病理學(xué)與超聲斑塊造影比較研究時再次驗證了早先研究中論述的最容易發(fā)生斑塊破裂的位置是肩部。Lu等[7]靶向白介素-8的實驗研究以及Liu等[5]靶向血管內(nèi)皮生長因子受體-2的實驗研究都成功通過超聲分子成像實現(xiàn)了動脈斑塊內(nèi)新生血管的顯像。眾多國外研究者通過AS斑塊內(nèi)皮細胞表面上的分子作為靶點實現(xiàn)了靶向超聲分子成像的實驗成果表明，在對斑塊內(nèi)皮細胞表面上的分子作為靶點在體定量、定位以及可視化綜合評定AS炎癥水平時超聲分子成像技術(shù)可以較好地進行顯像，有助于臨床診斷和鑒別以及對疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸的判定。

2.3 超聲分子成像與斑塊治療

AS 斑塊破裂以及繼發(fā)造成的血栓是絕大多數(shù)急性血管事件產(chǎn)生的重要因素。目前，臨床應(yīng)用血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體（GP IIb/IIIa），亦稱αIIbβ3整合素作為制備靶向微泡的配體，實驗研究表明，通過靶向超聲分子成像不僅能夠加強血栓聲像學(xué)強度，還能將血栓清晰地進行顯示[8]。另一種由鏈親和素-生物素通過共價鍵連結(jié)的方式構(gòu)建的新的造影劑采用具有特異性的抗配體誘導(dǎo)結(jié)合位點的單克隆抗體制備的抗體靶向微泡，同樣能夠清晰地顯示血栓的影像。目前被世界公認評價免疫原性副作用較低，不容易使人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)，阻斷GP IIb/IIIa受體作用時間較短，具有較低出血風險的RGD肽類更具有臨床優(yōu)勢。RGD肽類對GP IIb/IIIa受體親和力較高，可以較為容易共價結(jié)合到靶向微泡造影劑，這也再次證明靶向超聲分子成像對于評價易損斑塊具有可行性[7]。

3.總結(jié)

AS疾病已經(jīng)成為全球人類死亡的重要病因之一，無論發(fā)展中國家還是發(fā)達國家都在積極探尋降低AS疾病的更為有效方法和手段。尤其是在病理學(xué)、生物學(xué)的突飛發(fā)展的同時，新的成像技術(shù)已經(jīng)開始進入到臨床研究的各個方面。靶向超聲分子成像在AS疾病早期定位、定性鑒別、診斷以及全病程靶向治療、預(yù)后復(fù)查等方面具有非常深遠的應(yīng)用價值，但每項技術(shù)的應(yīng)用都具有一定的局限性和兩面性，靶向超聲分子成像仍然處于發(fā)展階段，需要通過大量的實驗學(xué)積累臨床數(shù)據(jù)和佐證篩選出更為安全、穩(wěn)定的成像靶點提升超聲在分子學(xué)成像的準確性和效果。