遺傳基因多態(tài)性與精神分裂癥患者暴力行為關(guān)系的研究進(jìn)展

徐爍，梁藝穎，洪彬雪，劉祥，劉元元

（1.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/四川大學(xué)華西第四醫(yī)院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/四川大學(xué)華西第四醫(yī)院 健康與社會(huì)行為學(xué)系，四川 成都 610041）

既往研究[1-2]表明，嚴(yán)重精神障礙患者暴力行為發(fā)生率明顯高于正常人群，其中以精神分裂癥患者最為嚴(yán)重，其行為具有極強(qiáng)的爆發(fā)性和破壞性[3]，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。部分文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，精神分裂癥患者的暴力行為可能與遺傳基因有關(guān)。目前，關(guān)于遺傳基因多態(tài)性與精神分裂癥患者暴力行為關(guān)系的綜述，較多是針對(duì)單一基因的研究進(jìn)展，而將與精神分裂癥患者暴力行為相關(guān)的所有基因進(jìn)行匯總的綜述較少[6-8]。因此，本文對(duì)相關(guān)基因及研究進(jìn)行整理匯總，系統(tǒng)地綜述各相關(guān)基因的作用機(jī)制及其遺傳多態(tài)性與精神分裂癥患者暴力行為關(guān)系的最新研究進(jìn)展，為病因?qū)W研究、基因診斷及治療、藥物開發(fā)、法醫(yī)精神病鑒定以及暴力風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。

1 多巴胺系統(tǒng)基因

多巴胺假說(shuō)是目前精神分裂癥主要病因?qū)W假說(shuō)之一。該假說(shuō)認(rèn)為多巴胺（dopamine，DA）系統(tǒng)的異常激活是精神分裂癥的神經(jīng)生化基礎(chǔ)之一，因而編碼多巴胺受體以及DA系統(tǒng)中各種酶的基因常被選為精神分裂癥的候選基因進(jìn)行研究[9]。多巴胺是腦內(nèi)一種重要的興奮型神經(jīng)遞質(zhì)，其在腦內(nèi)的分泌主要負(fù)責(zé)大腦的情欲、感覺、傳遞興奮及開心的信息。由多巴胺作為主要神經(jīng)遞質(zhì)的紋狀體在調(diào)節(jié)情緒和沖動(dòng)控制上起重要作用，同時(shí)多巴胺異常增多會(huì)使基底神經(jīng)節(jié)負(fù)責(zé)處理的正常恐懼情緒被興奮感取代，從而可能導(dǎo)致更強(qiáng)的暴力攻擊性[10]。

1.1 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶基因

兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）是人體內(nèi)廣泛存在的一種具有特殊功能的蛋白質(zhì)，是中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的一種降解酶，基因定位于22q11.21。COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥患者暴力行為相關(guān)性的研究是目前相關(guān)研究中數(shù)量最多的，以多態(tài)性位點(diǎn)Val158Met為主，同時(shí)包括Ala72Ser位點(diǎn)等其他位點(diǎn)和單倍體。

1.1.1 Val158Met位點(diǎn)

COMT基因的第3外顯子區(qū)G→A的點(diǎn)突變，使其編碼的158位氨基酸由纈氨酸（valine，Val）變成甲硫氨酸（methionine，Met），導(dǎo)致該酶的活性顯著減低，使多巴胺降解減少。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)COMT基因Val158Met位點(diǎn)與精神分裂癥患者暴力行為相關(guān)性的具體研究結(jié)論并不一致。

多數(shù)研究顯示，低活性COMT等位基因會(huì)引起更多的暴力行為。姜紅燕等[11]關(guān)于88例我國(guó)昆明地區(qū)精神分裂癥患者的研究表明，COMT基因Val158Met多態(tài)性可能與精神分裂癥的攻擊性有關(guān)，低活性等位基因與男性精神分裂癥患者的攻擊行為顯著相關(guān)聯(lián)，而女性患者無(wú)顯著相關(guān)，與國(guó)外學(xué)者LACHMAN等[12]研究結(jié)論相一致。HAN等[13]通過(guò)外顯攻擊行為量表（Overt Aggression Scale，OAS）對(duì)168名韓國(guó)男性精神分裂癥患者暴力攻擊行為進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，COMT基因與攻擊他人行為評(píng)分和OAS最高分有關(guān)，認(rèn)為COMT基因與暴力行為的嚴(yán)重程度和指向他人的暴力行為相關(guān)。KOTLER等[14]研究發(fā)現(xiàn)有暴力行為組低活性COMT等位基因頻率明顯高于對(duì)照組，而無(wú)暴力行為組和對(duì)照組COMT基因型無(wú)明顯差異。STROUS等[15-16]于1997年關(guān)于猶太人的研究和2003年的復(fù)制研究均顯示，低活性COMT基因與精神分裂癥患者暴力行為有關(guān)，與TOSATO等[17]對(duì)社區(qū)80名精神分裂癥患者進(jìn)行6年隨訪的結(jié)論相一致。NOLAN等[18]研究發(fā)現(xiàn)，低活性COMT等位基因與男性精神分裂癥和分裂情感性障礙患者的自殺企圖和行為相關(guān)。

但也有部分研究結(jié)果并不支持以上觀點(diǎn)。JONES等[19]關(guān)于180名英國(guó)精神分裂癥患者攻擊行為的研究認(rèn)為，高活性而非低活性COMT等位基因純合子會(huì)帶來(lái)更高的攻擊行為危險(xiǎn)性。KIM等[20]通過(guò)對(duì)韓國(guó)61名有攻擊行為和104名沒(méi)有攻擊行為的精神分裂癥患者以及415名健康志愿者進(jìn)行病例對(duì)照研究，認(rèn)為COMT基因Val158Met位點(diǎn)多態(tài)性和精神分裂癥患者攻擊行為之間沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)，但可能對(duì)某些精神分裂癥患者的攻擊行為具有調(diào)節(jié)作用。MOHAMED SAINI等[21]對(duì)110名馬來(lái)西亞精神分裂癥患者進(jìn)行COMT基因檢測(cè)和MOAS量表評(píng)分，結(jié)果顯示，COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥患者的攻擊性、易怒性和自殺傾向無(wú)關(guān)。LIOU等[22]通過(guò)比較我國(guó)臺(tái)灣人群有無(wú)暴力行為的精神分裂癥患者之間的COMT基因多態(tài)性差異，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者暴力及自殺行為與COMT基因多態(tài)性無(wú)關(guān)聯(lián)。我國(guó)學(xué)者黃雄等[23-24]和國(guó)外學(xué)者ZAMMIT等[25-27]研究也顯示，COMT基因Val158Met位點(diǎn)多態(tài)性和精神分裂癥患者暴力攻擊行為無(wú)關(guān)。

近年來(lái)，多項(xiàng)Meta分析研究顯示兩者之間存在相關(guān)性。TANG等[28]對(duì)12項(xiàng)關(guān)于我國(guó)精神分裂癥患者的基因研究Meta分析結(jié)果顯示，COMT基因Val158Met位點(diǎn)與攻擊行為有關(guān)。國(guó)外學(xué)者BHAKTA等[29]研究結(jié)果也顯示，兩者具有相關(guān)性。王永柏等[30]對(duì)17項(xiàng)相關(guān)病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，COMT基因Val158Met多態(tài)性與精神分裂癥患者暴力傾向有關(guān)聯(lián)且存在種族和性別差異，亞洲人群較歐美人群、男性較女性相關(guān)性顯著。SINGH等[31]對(duì)包括2370位精神分裂癥患者在內(nèi)的15項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，含有低活性COMT等位基因的男性患者比高活性純合子患者暴力風(fēng)險(xiǎn)增加近50%，而在女性患者或僅限于殺人行為的患者中未顯示顯著相關(guān)性。

1.1.2 其他位點(diǎn)、單倍體相關(guān)研究

部分關(guān)于COMT基因其他位點(diǎn)的研究也提示，COMT基因與精神分裂癥患者暴力行為兩者間可能存在相關(guān)性。HONG等[32]關(guān)于韓國(guó)男性精神分裂癥患者的研究對(duì)COMT基因Ala72Ser和Val158Met兩個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性及單倍體多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)高活性等位基因所組成的單體型（Ala-Val）在無(wú)殺人記錄的患者中存在更多，此結(jié)果亦表明低活性COMT基因可能導(dǎo)致精神分裂癥患者更多的暴力行為。GU等[33]對(duì)我國(guó)漢族精神分裂癥患者暴力組和非暴力組COMT基因rs4680、rs737865和rs165599 3個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，3個(gè)位點(diǎn)獨(dú)立的基因型和等位基因頻率在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由這3個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)所組成的單倍體和精神分裂癥患者暴力行為具有顯著關(guān)聯(lián)，A-A-G型較G-G-A型更易伴有攻擊行為。

1.2 DA受體基因

多巴胺作為一種內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，主要通過(guò)多巴胺受體（dopamine receptor，DR）調(diào)控其功能。DR是DA作用在細(xì)胞上（內(nèi)）能特異性與DA結(jié)合而發(fā)揮其調(diào)節(jié)效應(yīng)的蛋白類物質(zhì)，基因突變可能導(dǎo)致其表達(dá)量或與DA結(jié)合能力的改變而與精神分裂癥發(fā)病及癥狀相關(guān)[34]。DR的分型目前可以分為D1～D5共5種亞型。有證據(jù)[35]表明，多巴胺的受體基因多態(tài)性與精神分裂癥相關(guān)，但關(guān)于DA受體與精神分裂癥患者暴力行為的相關(guān)性研究目前較少。陳玄玄等[36]發(fā)現(xiàn)DRD4 exonⅢ 48 bp可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)（variable number of tandem repeat，VNTR）與精神分裂癥攻擊行為之間存在關(guān)聯(lián)，攜帶長(zhǎng)重復(fù)等位基因患者的攻擊性可能較為嚴(yán)重。FRESAN等[37]研究也表明，DRD4 exonⅢ 48bp VNTR的重復(fù)序列的多態(tài)性在伴有攻擊行為的精神分裂癥患者和不伴有攻擊行為的患者之間存在明顯差異。而KOTLER等[14]研究則表明，DRD4 exonⅢ 48bp VNTR重復(fù)序列的多態(tài)性與精神分裂癥患者的殺人行為之間不存在關(guān)聯(lián)。

2 5-羥色胺系統(tǒng)基因

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又名血清素，是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)人類的情緒和行為調(diào)節(jié)起到重要作用，精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病及多種精神癥狀都可能與5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂有關(guān)。其前體色氨酸在色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的作用下轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸后經(jīng)脫羧酶脫羧形成5-HT。5-HT合成后與5-HT受體結(jié)合發(fā)揮作用。5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HT transporter，5-HTT）移除5-HT，決定受體介導(dǎo)信號(hào)的量和作用持續(xù)時(shí)間。5-HT的降解是先在單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）作用下氧化脫胺成為5-羥吲哚乙醛，然后經(jīng)醛脫氫酶快速氧化成為5-羥吲哚乙酸[38]。

2.1 5-HT受體基因

5-HT受體分型復(fù)雜，目前至少已發(fā)現(xiàn)15種5-HT受體亞型。研究多集中在5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A等基因多態(tài)性與攻擊行為的關(guān)系，而關(guān)于精神分裂癥患者兩者相關(guān)性的研究尚少且未得到一致結(jié)論。GIEGLING等[39]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2A基因多態(tài)性會(huì)影響自殺、憤怒、攻擊等相關(guān)行為表現(xiàn)。陳麗萍等[40]發(fā)現(xiàn)，5-HT2A基因T102C位點(diǎn)和A1438G位點(diǎn)的多態(tài)性與精神分裂癥患者的攻擊行為具有相關(guān)性，其等位基因T和A可能增加患者攻擊行為的風(fēng)險(xiǎn)。程言博等[41]研究顯示，5-HT2A基因T102C位點(diǎn)多態(tài)性與自殺行為相關(guān)，102C型等位基因頻率與住院精神病患者自殺意念、自殺行為存在關(guān)聯(lián)。沙維偉等[42]研究顯示，5-HT2A基因A1438G位點(diǎn)的多態(tài)性與精神病患者的自殺意念有顯著性相關(guān)。LI等[43]對(duì)73項(xiàng)相關(guān)研究的Meta分析結(jié)果顯示，5-HT2A基因A1438G位點(diǎn)的多態(tài)性與精神分裂癥患者自殺行為存在顯著相關(guān)，而T102C位點(diǎn)多態(tài)性與精神分裂癥和自殺行為均不存在相關(guān)性。HONG等[44]對(duì)5-HT1B基因A-161T位點(diǎn)多態(tài)性的病例對(duì)照研究顯示，該基因多態(tài)性與精神分裂癥患者暴力行為沒(méi)有相關(guān)性。TSAI等[45]研究顯示，5-HT6基因C267T位點(diǎn)多態(tài)性在有攻擊行為精神分裂癥患者和無(wú)攻擊行為患者中無(wú)差異，但在精神分裂癥患者和對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 5-HTT基因

5-HTT是調(diào)節(jié)突觸間隙5-HT濃度的重要因子之一，多分布于5-HT能神經(jīng)元突觸前膜上，可將5-HT再攝取入胞內(nèi)，降低胞外5-HT濃度，對(duì)5-HT能神經(jīng)功能的平衡起重要作用。5-HTT基因位于17q11.1-q12，該基因啟動(dòng)子5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)（5-HT transporter linked promoter region，5-HTTLPR）存在兩種分別為14或16個(gè)重復(fù)單位的等位基因，前者稱為s，后者稱為l，與5-HTT基因表達(dá)的調(diào)控密切相關(guān)。AMOS等[46]研究結(jié)果提示，5-HTTLPR基因多態(tài)性和精神分裂癥患者的攻擊行為之間可能存在聯(lián)系。HAN等[13]研究結(jié)果顯示，5-HTTLPR基因與OAS評(píng)分的總分相關(guān)。KIM等[47]關(guān)于有無(wú)攻擊行為史的韓國(guó)精神分裂癥患者的研究結(jié)果表明，5-HTTLPR短重復(fù)等位基因可能會(huì)使有攻擊行為史的患者表現(xiàn)出更多的與憤怒相關(guān)的個(gè)性，但并不能證明在韓國(guó)人群中該基因多態(tài)性與精神分裂癥患者攻擊行為之間有直接聯(lián)系。左素娥等[48]關(guān)于342名廣東漢族個(gè)體的研究結(jié)果顯示，5-HTTLPR與非精神疾病者的攻擊行為、精神分裂癥的攻擊行為均無(wú)關(guān)聯(lián)，不能作為精神分裂癥傷害他人軀體的攻擊行為的預(yù)測(cè)因子。郭建雄等[49]對(duì)精神分裂癥患者攻擊行為的研究結(jié)果亦支持此結(jié)論。

2.3 TPH基因

TPH是5-HT合成的限速酶，其活性是5-HT合成的唯一前提，分別由TPH1基因和TPH2基因編碼。這兩個(gè)基因多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)與某些精神疾病有關(guān)，也有研究證明與攻擊行為有關(guān)[50]。我國(guó)學(xué)者王從輝等[51]、郭建雄等[52]研究結(jié)果均顯示兩者間無(wú)關(guān)聯(lián)。KIM等[53]關(guān)于韓國(guó)61例有攻擊性、104例無(wú)攻擊性精神分裂癥患者和335名健康志愿者的研究結(jié)果顯示，TPH基因與精神分裂癥患者攻擊行為無(wú)關(guān)。但NOLAN等[54]研究結(jié)果提示，TPH基因可能與人格障礙男性患者的攻擊行為之間存在聯(lián)系。

2.4 MAO基因

MAO是一種膜結(jié)合蛋白，是催化5-HT、DA等單胺類物質(zhì)氧化脫氨降解的酶，在5-HT降解過(guò)程中起重要作用。人體內(nèi)含有MAOA和MAOB兩種亞型。MAOA和MAOB基因均位于Xp11.23-Xp11.4。目前，在MAO基因與精神分裂癥患者暴力行為相關(guān)性研究中關(guān)于MAOA基因的較多。MAOA啟動(dòng)子區(qū)域中存在由30個(gè)堿基對(duì)組成的重復(fù)片段，常見的重復(fù)數(shù)目為3、3.5、4和5，這種VNTR多態(tài)性（稱為MAOA多型變異區(qū)段，MAOA-linked polymorphic region，MAOALPR）會(huì)影響MAOA的轉(zhuǎn)錄活性。擁有3.5或4個(gè)重復(fù)序列的基因比擁有3或5個(gè)重復(fù)序列的基因有更高的活性，因此，擁有3或5個(gè)重復(fù)序列的基因?yàn)镸AOA-LPR低活性等位基因（MAOA-LPR low activity variant，MAOA-L），而擁有3.5或4個(gè)重復(fù)序列的基因?yàn)镸AOA-LPR高活性等位基因（MAOA-LPR high activity variant，MAOA-H）[55]。 T1460C[51-52]和T941G[25]位點(diǎn)也存在多態(tài)性。

FRESAN等[37]研究結(jié)果提示，MAOA基因可能與精神分裂癥患者攻擊行為之間存在聯(lián)系。郭建雄等[52]研究顯示，MAOA基因T1460C多態(tài)性與有攻擊行為的男性精神分裂癥患者關(guān)聯(lián)，其等位基因C可能增加患者攻擊行為的風(fēng)險(xiǎn)。但王從輝等[51]研究結(jié)果顯示，MAOA基因該位點(diǎn)多態(tài)性與精神分裂癥患者攻擊行為無(wú)關(guān)聯(lián)。NOLAN等[54]研究了84例滿足暴力與非暴力診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥及分裂情感性精神障礙的患者，也未發(fā)現(xiàn)MAOA基因多態(tài)性與沖動(dòng)行為有關(guān)聯(lián)。ZAMMIT等[25]研究結(jié)果顯示，MAOA、MAOB基因與精神分裂癥患者攻擊行為均無(wú)關(guān)聯(lián)。

3 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員，對(duì)多種類型的神經(jīng)元具有分化、增殖、營(yíng)養(yǎng)和成熟的作用。主要分布在大腦皮質(zhì)和海馬等區(qū)域，在精神分裂癥的病理生理過(guò)程中起重要作用[56]。BDNF基因位于人類染色體11p13，基因編碼66氨基酸外顯子區(qū)G→A的突變，導(dǎo)致其編碼的Val被Met替代，即BDNF Val66Met多態(tài)性。攜帶BDNF Met等位基因的精神分裂癥患者和正常人相比，中樞BDNF水平較低。有研究[57]提示，BDNF水平較低可能與精神分裂癥患者暴力行為存在聯(lián)系。SPALLETTA等[58]關(guān)于118例門診精神分裂癥患者的研究結(jié)果顯示，BDNF Val66Met多態(tài)性與精神分裂癥患者攻擊行為相關(guān)，Met等位基因會(huì)增加患者的攻擊行為。但GUAN等[59]通過(guò)對(duì)579例我國(guó)南方漢族精神分裂癥患者的基因檢測(cè)及修訂版外顯攻擊行為量表（Modified Overt Aggression Scale，MOAS）評(píng)估，結(jié)果顯示，BDNF Val66Met基因和精神分裂癥患者攻擊行為之間相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CHUNG等[60]關(guān)于101例男性精神分裂癥患者的研究亦顯示此結(jié)果。

4 谷氨酸受體-6基因

谷氨酸是一種重要的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮傳遞過(guò)程中引起突觸后的興奮性電位變化，通過(guò)與受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)作用。谷氨酸受體是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性信號(hào)傳導(dǎo)遞質(zhì)，可分成促離子型谷氨酸受體（ionotropic glutamate receptor，iGluR）和促代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptor，mGluR）兩大類。在精神分裂癥病理假說(shuō)中，近年來(lái)精神藥理學(xué)、腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)、神經(jīng)生物化學(xué)、分子生物學(xué)及非遺傳因素研究等不同領(lǐng)域的研究結(jié)果逐漸將谷氨酸假說(shuō)推向成熟[61]。目前已有相對(duì)充分的證據(jù)表明，谷氨酸受體基因多態(tài)性與精神分裂癥相關(guān)[62]，但有關(guān)谷氨酸受體基因與精神分裂癥患者暴力行為的研究，目前以谷氨酸受體-6（glutamate receptors 6，GluR6）基因?yàn)橹?。GluR6屬于離子型受體，其基因定位于與精神分裂癥易患連鎖的染色體區(qū)域6q21。田媛媛等[63]關(guān)于我國(guó)四川地區(qū)漢族人群的研究結(jié)果提示，GluR6基因的rs2227283位點(diǎn)等位基因A可能與精神分裂癥患者攻擊行為相關(guān)聯(lián)，攜帶有該基因可能是攻擊行為發(fā)生的復(fù)雜機(jī)制之一。汪作為等[64]關(guān)于我國(guó)上海地區(qū)漢族人群的研究結(jié)果亦顯示，GluR6基因多態(tài)性可能與攻擊行為發(fā)生有關(guān)，攜帶rs2227283位點(diǎn)等位基因A者發(fā)生率增加。

5 5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是機(jī)體代謝過(guò)程中甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，有研究[65]結(jié)果表明，血液中Hcy水平升高會(huì)使皮質(zhì)下邊緣區(qū)域活躍，從而導(dǎo)致攻擊行為的發(fā)生。亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是Hcy再甲基化的關(guān)鍵酶，基因定位于常染色體1p36.3上，位于第4外顯子的C677T堿基突變最為常見，TT基因型酶活性只有CC基因型酶活性的30%，從而影響體內(nèi)Hcy濃度[66]。DONG等[67]對(duì)我國(guó)漢族人群中279名有攻擊行為和300名無(wú)攻擊行為的精神分裂癥患者進(jìn)行基因檢測(cè)和MOAS量表評(píng)分，研究結(jié)果顯示，兩組間MTHFR基因rs1801131位點(diǎn)基因型和基因頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而rs1801133位點(diǎn)基因型和等位基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CT和TT基因型患者比CC基因型患者表現(xiàn)出更多的攻擊行為，提示MTHFR基因rs1801133多態(tài)性與精神分裂癥患者攻擊行為有關(guān)，T等位基因可能增加患者發(fā)生攻擊行為的風(fēng)險(xiǎn)。

6 γ-氨基丁酸受體基因

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是腦內(nèi)一種重要的抑制型神經(jīng)遞質(zhì)，能夠起到鎮(zhèn)靜神經(jīng)、抗焦慮的作用。γ-GABA受體分為GABA-A和GABA-B兩種亞型。GABA受體與GABA結(jié)合后，GABA發(fā)揮作用與腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)共同協(xié)調(diào)作用維持大腦的正常功能[10]。GABA受體改變會(huì)抑制GABA活性，從而使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)失去抑制而處于異常興奮狀態(tài)，由此滋生相關(guān)的暴力攻擊行為。田媛媛等[63]對(duì)200例患有精神分裂癥的暴力犯罪行為者和200例未發(fā)生過(guò)嚴(yán)重暴力行為的精神分裂癥患者進(jìn)行γ-氨基丁酸A型受體γ2亞單位（gamma-aminobutyric acid type A receptor gamma 2 subunit，GABRG2）基 因rs211014位點(diǎn)（T/G堿基改變）單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)，并采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）、MOAS進(jìn)行測(cè)查，結(jié)果提示GABRG2基因rs211014位點(diǎn)多態(tài)性可能與攻擊行為及陽(yáng)性癥狀有關(guān)。劉麗波等[68]研究結(jié)果也顯示，該基因位點(diǎn)多態(tài)性與精神分裂癥陽(yáng)性癥狀沖動(dòng)傷人行為相關(guān)。ZAI等[69]研究發(fā)現(xiàn)，GABRG2基因還與伴酒精依賴的精神分裂癥患者的自殺行為有關(guān)。

7 白細(xì)胞介素-18基因

白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）是一種具有抗感染、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，參與多種疾病病理過(guò)程，在免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生及慢性炎癥疾病發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。近幾年，多項(xiàng)研究[70-75]顯示，血清中IL-18水平與慢性精神分裂癥及其精神病理癥狀以及認(rèn)知功能有關(guān)。IL-18基因定位在11q22.2-q22.3，有6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，在第2外顯子上游啟動(dòng)子區(qū)域-607C/A、-137G/C位點(diǎn)存在多態(tài)性。這種多態(tài)性可能會(huì)影響到IL-18基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平，進(jìn)而影響IL-18的生物學(xué)功能和血清水平，最終影響疾病的發(fā)生和發(fā)展，但具體機(jī)制尚未明確[75]。溫娜等[72]研究結(jié)果顯示，慢性精神分裂癥患者與正常人群之間IL-18-607C/A等位基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ZHANG等[74]研究顯示，IL-18-607C/A多態(tài)性與精神分裂癥患者的臨床精神病理癥狀有關(guān)，基因型為C/C的患者PANSS一般精神病理評(píng)分高于A/C和A/A基因型的患者。LIU等[76]研究提示，IL-18-137G/C多態(tài)性可能與精神分裂癥患者的攻擊行為有關(guān)，有攻擊行為的患者G/C基因型頻率顯著高于對(duì)照組。

8 討論與展望

8.1 現(xiàn)有研究整體情況

目前，精神分裂癥患者暴力行為相關(guān)基因主要分為3類：（1）神經(jīng)遞質(zhì)類相關(guān)基因，包括興奮型神經(jīng)遞質(zhì)和抑制型神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)基因編碼蛋白質(zhì)影響神經(jīng)遞質(zhì)或其受體的合成及活性，從而影響神經(jīng)興奮的傳遞，進(jìn)一步對(duì)精神分裂癥患者的行為造成影響，如DA系統(tǒng)基因、5-HT系統(tǒng)基因、GluR6基因、GABA基因。（2）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因，通過(guò)影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平從而影響相關(guān)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育及功能完整性進(jìn)而影響精神分裂癥患者的行為表現(xiàn)，如BDNF。（3）影響血清中某些與人體神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)物質(zhì)水平的基因，包括代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子等物質(zhì)，該類基因通過(guò)編碼相關(guān)物質(zhì)或相關(guān)酶的合成影響該物質(zhì)在血清中的水平，進(jìn)而影響人體神經(jīng)活動(dòng)和行為，如5，10-MTHFR基因、IL-18基因。現(xiàn)有研究多集中在多巴胺系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)相關(guān)基因，其他相關(guān)基因及位點(diǎn)研究數(shù)量較少。各基因及位點(diǎn)多態(tài)性與精神分裂癥患者暴力行為的關(guān)系均未得出統(tǒng)一結(jié)論，但仍有大量研究在關(guān)聯(lián)分析中出現(xiàn)顯著信號(hào)。

各項(xiàng)研究無(wú)法得到統(tǒng)一結(jié)論的原因可能有以下幾個(gè)方面：（1）多數(shù)研究樣本量過(guò)少，其結(jié)果可能由于檢驗(yàn)效能不足存在假陰性問(wèn)題；（2）各研究之間存在設(shè)計(jì)及研究方法的異質(zhì)性，因而可比性較差；（3）精神分裂癥患者攻擊行為可能是多基因共同作用的結(jié)果，單一基因的研究可能會(huì)因?yàn)槠渌虻挠绊憣?dǎo)致結(jié)果偏倚；（4）精神分裂癥患者攻擊行為的發(fā)生除了生物學(xué)因素外，也會(huì)受到心理因素和社會(huì)環(huán)境因素的影響，造成結(jié)論的不一致。

8.2 未來(lái)研究方向

（1）豐富原始研究：未來(lái)應(yīng)著力于增加相關(guān)原始研究的數(shù)量，擴(kuò)大研究樣本量，豐富研究基因及位點(diǎn)種類，開展大樣本高質(zhì)量的研究，探討不同基因不同位點(diǎn)的多態(tài)性與不同臨床類型精神分裂癥患者暴力攻擊行為的具體關(guān)聯(lián)。

（2）完善設(shè)計(jì)和研究方法：完善遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究方法，制定標(biāo)準(zhǔn)化的研究模式和納入排除標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格控制混雜因素，增加各研究之間的可比性，以便系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究的開展及明確結(jié)論的得出。

（3）精神分裂癥患者攻擊行為的發(fā)生是社會(huì)、心理、生物學(xué)因素共同作用的結(jié)果，因此探索生物學(xué)因素與社會(huì)心理因素的交互作用也應(yīng)成為未來(lái)的研究方向之一。

（4）精神分裂癥患者攻擊行為的發(fā)生機(jī)制涉及較多復(fù)雜的通路，可能存在多基因聯(lián)合作用，單一基因?qū)穹至寻Y患者的影響可能很微弱，難以得出陽(yáng)性結(jié)論。全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）是近年來(lái)發(fā)展的一種研究遺傳關(guān)聯(lián)性的策略，與通過(guò)傳統(tǒng)病例對(duì)照研究分析單個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的候選基因策略不同，GWAS是在全基因組層面上識(shí)別與人類復(fù)雜疾病相關(guān)聯(lián)的遺傳變異的研究方法，目前在精神分裂癥領(lǐng)域已經(jīng)取得了十分可觀的進(jìn)展[77]，未來(lái)的研究也可以考慮應(yīng)用GWAS研究策略分析與精神分裂癥患者暴力行為相關(guān)的基因及位點(diǎn)。