低乙肝表面抗原的核苷經(jīng)治慢性乙型肝炎患者序貫聚乙二醇干擾素治療的療效研究

盧雪蘭，劉彩霞，劉娟，林占洲

（惠州市中心人民醫(yī)院 肝病內(nèi)科，廣東 惠州516000）

人體受到乙肝病毒 （hepatitis B virus，HBV）感染后肝臟會成為主要的受累臟器，病毒會在活體肝細(xì)胞內(nèi)不斷地進(jìn)行自我復(fù)制、增殖擴(kuò)散，逐漸破壞肝細(xì)胞，周而復(fù)始，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭及肝臟癌變。慢性乙型肝炎 （chronic hepatitis B，CHB）患者迫切需要進(jìn)行可靠的藥物治療來延緩病情發(fā)展。目前，慢性HBV感染的一線治療主要包括口服核苷 （酸）類似物 （nucleotide analogues，NAs）藥物和注射干擾素抗病毒。NAs作為HBV的逆轉(zhuǎn)錄抑制劑，臨床應(yīng)用更為廣泛，可抑制病毒聚合酶活性，達(dá)到抑制HBV-DNA復(fù)制及降低體內(nèi)HBVDNA水平的目的，但難以完全消滅HBV，且長時間服用后容易產(chǎn)生耐藥性［1］。與NAs不同，干擾素主要通過免疫調(diào)節(jié)作用激發(fā)人體的免疫應(yīng)答從而抑制病毒復(fù)制，且具有不易產(chǎn)生耐藥性的特點，但其毒副作用較強(qiáng)，部分患者不適用［2］。由于這兩大類藥物的作用機(jī)制不同，如何綜合藥物利弊進(jìn)行合理應(yīng)用以取得更好的療效，目前尚無定論，仍值得進(jìn)一步探討。本研究探討低乙肝表面抗原的核苷經(jīng)治慢性乙型肝炎患者序貫聚乙二醇干擾素 （pegylated interferon，Peg-IFN）治療的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2015年3月至2017年12月期間收治的86例長期接受ETV治療的慢性乙型肝炎患者，均接受ETV治療2年以上，HBeAg陰性，HBV-DNA陰性 （HBV-DNA＜5×102copies／mL）， 且 HBsAg＜1 000 IU／mL。 排除酒精性肝硬化、脂肪肝、藥物性肝炎或其他類型肝炎患者，孕產(chǎn)婦及嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥者等。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為ETV單藥治療組和序貫治療組各43例?；颊呒捌浼覍僦橥?，并自愿加入本研究。最終ETV單藥治療組1例和序貫治療組6例患者由于個人原因未能繼續(xù)治療而未能隨訪。

1.2 方法ETV單藥治療組繼續(xù)接受ETV （博路定）口服治療，0.5 mg／次，1次／天；序貫治療組加用Peg-IFN （派格賓）皮下注射，0.5 mL／次，1次／周?；颊叩难獦?biāo)本均在我院檢驗室采用全自動生化分析儀檢測肝功能水平，通過全自動熒光PCR檢測HBV-DNA滴度，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對HBV血清標(biāo)志物 （HBsAg、HBsAb）進(jìn)行定量檢測。

1.3 觀察指標(biāo)當(dāng) HBsAg＜20 IU／mL時，定義為 HBsAg清除；當(dāng)HBsAg＜20 IU／mL且出現(xiàn) HBsAb時，定義為 HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。治療48周后進(jìn)行隨訪，比較兩組患者的HBsAg水平、HBsAg清除率及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，同時觀察兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者入組時的年齡、性別、NAs治療時間、ALT、HBsAg水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較 （例，±s）

表1 兩組患者的一般資料比較 （例，±s）

項目 序貫治療組 E T V單藥治療組 χ 2／t P（n＝3 7） （n＝4 2）性別 （男 ／女） 2 7 ／1 0 3 5／7 1.2 5 0 0.2 8 4年齡 （歲） 3 5.7±6.2 3 6.3±5.9 0.4 4 0 0.6 6 1 N A s治療時間 （年） 4.1 6±0.4 5 4.0 5±0.5 3 0.9 8 7 0.3 2 7 A L T （U ／L） 2 7.8 9±8.2 6 2 6.8 3±8.5 1 0.5 6 0 0.5 7 7 H B s A g （I U／m L） 7 7 7.4 6±5 4 6.8 8 0 0.2 7±5 6 1.1 0.1 8 3 0.8 5 6

2.2 相關(guān)指標(biāo)治療48周后，序貫治療組的HBsAg清除率、HBsAg下降明顯高于ETV單藥治療組 （P＜0.05）。兩組患者的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較無統(tǒng)計學(xué)差異 （P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療48周后的相關(guān)指標(biāo)比較 ［±s，n（%）］

表2 兩組患者治療48周后的相關(guān)指標(biāo)比較 ［±s，n（%）］

組別 n H B s A g下降（I U／m L） H B s A g清除 H B s A g血清學(xué)轉(zhuǎn)換序貫治療組 3 7 8 3.7 8 4±6 3.4 3 2 4 （1 0.8 1） 2 （5.4 1）E T V 單藥治療組 4 2 3 1.3 1 0±2 3.4 7 9 0 （0.0 0） 0 （0.0 0）t／χ 2 4.9 9 1 4.7 8 3 2.3 2 9 P 0.0 0 0 0.0 2 9 0.1 2 7

2.3 不良反應(yīng)序貫治療組在肌注Peg-IFN后，有17例患者出現(xiàn) “流感樣癥候群”，8例患者出現(xiàn)暫時性外周血WBC或PLT減少，所有患者均經(jīng)積極對癥處理后，癥狀得到控制，順利完成治療，未造成嚴(yán)重后果。而ETV單藥治療組則無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

慢性乙型肝炎長期遷延不愈是導(dǎo)致肝炎肝硬化和肝癌的主要原因，目前已明確HBV感染導(dǎo)致肝臟慢性炎癥是肝損傷和疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動因素，而采用NAs或干擾素等進(jìn)行抗病毒治療在一定程度上可延緩疾病進(jìn)展［3］。Peg-IFN具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功能，包括自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，繼而吞噬感染了HBV的肝細(xì)胞［4］。鑒于此，NAs／Peg-IFN聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的臨床研究近年成為熱點，提示這兩大類抗病毒藥物的聯(lián)合使用有可能促進(jìn)HBsAg清除［5］，從而達(dá)到清除HBV的目的，實現(xiàn)臨床治愈。

相關(guān)研究［6］表明，與單用NAs治療相比，經(jīng)NAs治療后病毒載量明顯降低且HBeAg陰轉(zhuǎn)的CHB患者換用Peg-IFN治療可進(jìn)一步促進(jìn)HBsAg清除，且轉(zhuǎn)換治療前血清HBsAg定量＜1 500 IU／mL的患者 HBsAg清除率更高，可見在采用 NAs／Peg-IFN序貫療法治療的CHB患者中，基線血清HBsAg滴度可作為預(yù)測療效的一個指標(biāo)?；诖?，本研究選取血清HBsAg滴度＜1 000 IU／mL的慢性乙型肝炎患者作為研究對象，治療48周后，經(jīng)Peg-IFN聯(lián)合治療后患者可獲得更大程度的HBsAg控制，同時HBsAg清除率顯著高于ETV單藥治療組，與相關(guān)研究［6］結(jié)果一致，表明對于CHB患者，特別是經(jīng)核苷治療后獲得初步病毒學(xué)應(yīng)答的患者，采用Peg-IFN聯(lián)合治療能更有效抑制HBsAg分泌甚至是肝內(nèi)的cccDNA水平，鞏固N(yùn)As前期的治療效果，達(dá)到治愈乙肝的目標(biāo)。在本研究的治療過程中，不良反應(yīng)多出現(xiàn)在序貫治療組中，包括WBC減少、流感樣癥狀等，而ETV單藥治療組并未發(fā)現(xiàn)異?；颊撸c相關(guān)研究［7］結(jié)果一致，表明序貫治療組患者的不良反應(yīng)主要來源于Peg-IFN，在使用IFN的過程中應(yīng)注意觀察患者是否出現(xiàn)骨髓抑制，定期檢測患者的血細(xì)胞數(shù)量，及時詢問患者是否出現(xiàn)發(fā)燒、惡心等不適，以便針對其癥狀進(jìn)行對應(yīng)的處理。

綜上所述，低乙肝表面抗原的核苷經(jīng)治HBeAg陰性CHB患者聯(lián)合Peg-IFN治療有助于提高HBsAg清除率，促進(jìn)病毒的清除，實現(xiàn)臨床治愈，同時其臨床用藥安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。