新冠病毒何時(shí)可能已出現(xiàn)？

孫愛民

2020年2月初，武漢市金銀潭醫(yī)院隔離病區(qū)內(nèi)，醫(yī)護(hù)人員正在給新冠肺炎患者做治療。供圖/ 武漢市金銀潭醫(yī)院

新冠病毒肺炎疫情已經(jīng)兩個(gè)多月，人們對(duì)罪魁病毒的認(rèn)知還十分有限。

2月22日，南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)者通過對(duì)39條新冠病毒（SARS-CoV-2）序列進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)病毒可能出現(xiàn)在2019年11月左右。這一結(jié)論與學(xué)術(shù)界和官方認(rèn)為的最早病例出現(xiàn)的時(shí)間相符：衛(wèi)生部門與疾控系統(tǒng)普遍認(rèn)可第一例病例發(fā)生于2019年12月8日，《柳葉刀》的一篇論文則認(rèn)為是2019年12月1日。

對(duì)38個(gè)病毒毒株進(jìn)行基因序列比較后，研究人員發(fā)現(xiàn)從疫情發(fā)生至今，病毒雖在變異，但變化不大。

研究人員在39個(gè)基因組之間，發(fā)現(xiàn)了117處變異，變異位點(diǎn)沒有聚集性，相對(duì)均勻地分布在整個(gè)基因組，這表明目前的突變，尚未出現(xiàn)特別“激進(jìn)”的變異之處。

該研究在《南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》網(wǎng)絡(luò)首發(fā)，由南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物安全防護(hù)三級(jí)（P3）實(shí)驗(yàn)室副主任張寶教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)完成。

全球多支研究團(tuán)隊(duì)，正在試圖攻克新冠病毒。來自浙江、北京、湖北武漢等的多個(gè)P3實(shí)驗(yàn)室，正進(jìn)行活體病毒的相關(guān)研究。

盡管病毒的基因組在疫情發(fā)生后很快被解析，基因組特征正被一層層揭曉，但還難以解釋病毒為何具有強(qiáng)傳播力。而病毒出現(xiàn)的時(shí)間，以及是否有中間宿主、傳染源是什么、傳染病是否會(huì)一直存在，也都是謎。這些問題，同樣是解開新冠病毒強(qiáng)傳播力的鑰匙密碼。

“說實(shí)話，我們?nèi)匀徊恢啦《緛碜阅睦铩?/h3>

誰是第一例新冠肺炎患者，至今沒有消息，有人甚至已悲觀地預(yù)測(cè)，會(huì)像SARS第一例患者的追尋一樣，無疾而終。

從第一例患者，可以通過流行病學(xué)調(diào)查，來倒推病毒的由來，尋找傳染源。以中國疾控中心為主要參加單位的論文，普遍將2019年12月8日作為此次疫情第一例患者的住院時(shí)間，這也是武漢市衛(wèi)健委等官方認(rèn)可的時(shí)間點(diǎn)。

中日友好醫(yī)院副院長曹彬等，在《柳葉刀》上發(fā)表的論文，則將一例2019年12月1日住院的病例，作為疫情的第一例患者。

另一種方式，是通過對(duì)病毒基因序列的研究，通過病毒基因組的特性，來推測(cè)病毒出現(xiàn)的時(shí)間。張寶研究團(tuán)隊(duì)，應(yīng)用進(jìn)化時(shí)間信號(hào)分析軟件TempEst，分析當(dāng)前基因組數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行了tMRCA（最近共同祖先出現(xiàn)時(shí)間）分析。

按照上述思路，遴選最佳核苷酸替代模型參數(shù)，將其采樣時(shí)間2020年1月23日作為第0天，研究者最終推算新冠病毒出現(xiàn)的時(shí)間為此前38.9天到119.3天，即2019年9月23日到2019年12月15日之間。“按照模型計(jì)算，病毒出現(xiàn)時(shí)間為1月23日往前平均73天，95%可信區(qū)間是38天到113天。所以，2019年11月10日是平均值。”張寶對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析。

“病毒最先在2019年11月份出現(xiàn)”，這一推算與《科學(xué)》雜志的一篇報(bào)道相符。

1月24日，北京中日友好醫(yī)院副院長曹彬、武漢市金銀潭醫(yī)院胸外科主任醫(yī)師黃朝林等人，在《柳葉刀》上在線發(fā)表的論文，對(duì)最初感染的41個(gè)病人的臨床癥狀進(jìn)行了分析和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)41例患者中有27例曾接觸過華南海鮮市場(chǎng)，并將2019年12月1日的病例作為此次疫情的最早病例。

兩天后，《科學(xué)》雜志因此撰文援引美國喬治敦大學(xué)傳染病學(xué)專家Daniel Lucey的說法：如果12月1日出現(xiàn)首個(gè)病例，也確實(shí)沒有華南海鮮批發(fā)市場(chǎng)的暴露史，考慮到潛伏期的因素，這個(gè)人很可能是在11月就感染了病毒，“這種病毒是先被帶入市場(chǎng)，然后才被帶出市場(chǎng)的”。

不過，曹彬在接受《科學(xué)》采訪時(shí)稱，“說實(shí)話，我們?nèi)匀徊恢啦《緛碜阅睦?。?h3>變異一直在發(fā)生，未產(chǎn)生全新毒株

新冠肺炎疫情發(fā)生兩個(gè)多月，截至2月24日18時(shí)，僅中國便有7.7萬多例確診患者。公眾擔(dān)心病毒是否在快速變異，會(huì)不會(huì)殺傷力更強(qiáng)。近期的多項(xiàng)研究，可掃除此種擔(dān)憂。

張寶的研究團(tuán)隊(duì)，將38株病毒基因序列進(jìn)行比較研究后發(fā)現(xiàn)：核苷酸之間變化差異非常小，以最早測(cè)定的序列為參考，共計(jì)有117處變異，變異位點(diǎn)沒有聚集性，相對(duì)均勻地分布整個(gè)基因組。

香港研究者發(fā)現(xiàn)，從香港患者身上檢測(cè)出來的毒株，與武漢患者毒株相比，只差6個(gè)核苷酸。

核苷酸是病毒的遺傳物質(zhì)，控制病毒的復(fù)制和決定病毒特性。整個(gè)新冠病毒有3萬核苷酸，目前有6個(gè)突變，只占極小的比例。

2月19日，中科院西雙版納熱帶植物園研究員郁文彬等學(xué)者，在中科院科技論文預(yù)發(fā)布平臺(tái)ChinaXiv上發(fā)表的論文顯示：研究者在對(duì)93個(gè)新冠病毒樣本的基因組數(shù)據(jù)研究后發(fā)現(xiàn)，病毒基因組沒有發(fā)生重組事件，93個(gè)基因組之間有120個(gè)核苷酸發(fā)生了突變，占序列長度的0.41%，這些突變均勻分散在10個(gè)編碼區(qū)。

研究者的結(jié)論是，新冠病毒基因組尚未發(fā)生重組事件是一個(gè)好消息，也就是說不會(huì)產(chǎn)生全新的病毒毒株。

中國與世界衛(wèi)生組織聯(lián)合考察組，2月29日發(fā)布的報(bào)告顯示：研究者采集了2019年12月底到2020年2月中旬的104株毒株，研究顯示它們具有99.9%的同源性，無明顯基因突變。

事實(shí)上，病毒的變異一直都在發(fā)生。新冠病毒是RNA病毒?！癛NA病毒跟人的基因不一樣，在復(fù)制過程中沒有校準(zhǔn)機(jī)制?！鄙虾９残l(wèi)生臨床中心一名研究人員告訴《財(cái)經(jīng)》記者。

從進(jìn)化角度來說，病毒的進(jìn)化要對(duì)自身有利，把自己變得更“毒”，會(huì)把宿主殺光，自己也無處藏身，不利于繁衍。但傳播速度更快，顯然是新冠病毒的利器。

有學(xué)者提醒，在疫情兩個(gè)月后，要警惕新冠病毒傳播進(jìn)程的加快。

2月18日，中國科學(xué)院院士蒲慕明與中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授吳仲義，在《國家科學(xué)評(píng)論》撰文指出：2003年SARS疫情期間，病毒在開始的兩個(gè)月早期較慢傳播后，進(jìn)入了中期加速階段。研究者提醒：SARS病毒進(jìn)化的第一階段恰好是兩個(gè)月，此次疫情最壞的可能性是，經(jīng)歷了兩個(gè)月的“慢進(jìn)化”模式之后，新冠病毒“摸索”出了進(jìn)化的途徑，開始蠢蠢欲動(dòng)。

新冠病毒的傳播力遠(yuǎn)超SARS病毒，盡管病毒基因組很快被破譯，國內(nèi)外多篇論文也揭示了基因組特征，但這些特征還難以解釋新冠病毒的強(qiáng)傳播力。

2月15日，美國國立衛(wèi)生研究院 （NIH）與得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Jason S.McLellan研究組進(jìn)行合作，利用冷凍電鏡技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，新冠病毒和SARS病毒的S蛋白具有相同的功能性宿主細(xì)胞ACE2，但前者的ACE2胞外域吸引力，比SARS病毒高出10倍-20倍。

這僅僅是病毒傳播力強(qiáng)解釋的一方面。整個(gè)傳播環(huán)節(jié)，包括病毒的入侵、脫殼、RNA轉(zhuǎn)錄合成、蛋白質(zhì)翻譯組裝、病毒成熟、釋放，都決定了傳播能力。傳播力強(qiáng)，說明病毒在人間具有很好的適應(yīng)性，也許是時(shí)候改變我們周邊的環(huán)境和自身的行為了。

“1月22日后所得病毒序列均來自國外”

新冠病毒是否在人群中持續(xù)進(jìn)化？如果答案是否定的，病毒沒有快速變異，對(duì)于抵抗疫情是個(gè)定心丸。

病毒傳播力的變化，與病毒基因組序列的變化相關(guān)，這種變化的跟蹤，需要科學(xué)家對(duì)疫情不同階段、不同地區(qū)的病毒序列進(jìn)行比對(duì)研究。然而，這一工作的開展正受到阻滯。

“截至2020年2月10日，全球共有55條新型冠狀病毒基因組數(shù)據(jù)公開發(fā)布，其中1月22日以前獲取的31份測(cè)序數(shù)據(jù)幾乎全部來自中國。然而1月22日以后，余下的24份數(shù)據(jù)一律源于境外?！逼涯矫髟菏颗c吳仲義教授在上述評(píng)論中指出，“數(shù)據(jù)背景的斷層，使我們很難在時(shí)間與地理上找到連續(xù)的規(guī)律?！?/p>

首個(gè)將新冠病毒的序列公布在virological.org網(wǎng)站，供全球研究者共享的，是中國疾控中心研究員、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兼職教授張永振的團(tuán)隊(duì)。他們?cè)诒本r(shí)間1月11日上午提交了序列。virological網(wǎng)站是一個(gè)病毒學(xué)、傳染病學(xué)公開論壇。

“盡管張永振團(tuán)隊(duì)提交的序列，沒有樣品收集日期，但他們所做的貢獻(xiàn)非常大，序列分析得非常好?！睆垖氄f，序列提交是非常重要的，相當(dāng)于原始數(shù)據(jù)，是分析病毒變異進(jìn)化、特性等工作的基礎(chǔ)源泉，足夠多的序列對(duì)于科學(xué)研究至關(guān)重要?！皵?shù)據(jù)的質(zhì)量，也是非常關(guān)鍵的，比如：樣品收集的日期、病人的地點(diǎn)、病人與病人之間的關(guān)系、病人疾病的狀態(tài)等?！?/p>

然而，據(jù)上海公共衛(wèi)生臨床中心一位工作人員透露，張永振所在的上海公共衛(wèi)生臨床中心P3實(shí)驗(yàn)室，在1月12日之后，不知道是什么原因，重新申請(qǐng)活病毒的培養(yǎng)等相關(guān)的研究，無法得到批準(zhǔn)，目前只能做一些臨床檢測(cè)。

17年前的SARS疫情防控，可為此次疫情控制提供參考。但前提是需要更多的病毒基因組研究、序列發(fā)布，以便科學(xué)家對(duì)比這兩種病毒，了解它們進(jìn)化動(dòng)態(tài)的差異。

盡管新冠病毒尚未顯示出活躍的變異性，但更多的數(shù)據(jù)研究對(duì)追尋傳染源等大有幫助，正如蒲慕明院士與吳仲義教授在其評(píng)論文章中提醒：“鑒于當(dāng)前疫情的嚴(yán)峻形勢(shì)，選擇不公開病毒相關(guān)的數(shù)據(jù)是有悖科研道德的?！?/p>