不同抗血小板治療策略對非透析慢性腎功能不全患者冠狀動脈搭橋術(shù)后胸廓內(nèi)動脈及大隱靜脈橋血管通暢率的影響

王文君， 何學(xué)志，高 峰， 高 洋，石 磊， 莊熙晶

(大連市中心醫(yī)院 心臟大血管外科， 遼寧 大連 116000)

冠狀動脈搭橋手術(shù)(coronary artery bypass graft surgery, CABG)通過外科手段重建心肌血運，是治療冠心病的重要方法之一[1-4]。自身胸廓內(nèi)動脈及大隱靜脈為CABG最常應(yīng)用的橋血管材料[5]。然而CABG術(shù)后，部分患者仍面臨心絞痛或心肌梗死再發(fā)的風(fēng)險，其中橋血管閉塞，尤其是靜脈橋血管閉塞是其重要原因[1，6]。近年來國內(nèi)外許多臨床試驗的結(jié)果顯示CABG手術(shù)后的抗血小板藥物治療，尤其是雙聯(lián)抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)，可以明確地改善橋血管通暢率，降低不良心血管事件的發(fā)生率，因此CABG術(shù)后抗血小板治療方法已經(jīng)得到諸多臨床治療指南的推薦[6-10]。我國臨床工作中DPAT常用藥物為阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛。在個性化制定CABG術(shù)后患者DAPT治療方案時，需對患者的缺血和出血危險因素分析與評估。慢性腎功能不全(chronic kidney disease, CKD)的患者同時具備缺血及出血的風(fēng)險因素[7]，是CABG術(shù)后抗血小板治療的一個特殊群體。目前缺少針對CKD患者CABG術(shù)后DAPT治療方法選擇的臨床證據(jù)[11]。本研究擬比較阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對CKD患者CABG臨床結(jié)果的影響，提供相應(yīng)的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，為前瞻性隨機雙盲對照研究。自2014年3月至2018年12月在我院經(jīng)冠狀動脈造影診斷為冠心病，具備CABG手術(shù)指征，擬接受擇期CABG手術(shù)的患者(年齡18～80歲)，參照K/DOQI腎功能不全臨床實踐指南[12]，將腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)<90 ml/(min·1.73 m2)的患者，在知情同意的原則上納入試驗組。患者83例, 男61例，女22例，然后根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，(1)最后未行CABG手術(shù)患者；(2)同期接受其他心臟手術(shù)患者；(3)急診行CABG手術(shù)患者；(4)術(shù)中使用自體胸廓內(nèi)動脈及自體大隱靜脈以外橋血管材料的患者；(5)氯吡格雷或替格瑞洛禁忌證；(7)竇性心動過緩；(8)同期接受肝酶強效誘導(dǎo)劑或抑制劑治療；(9)需要腎臟替代治療6例，男4例，女2例，排除試驗組。最后納入77例，男57例，女20例，采用電腦隨機數(shù)字法將全部患者隨機分為兩組，A組(阿司匹林+替格瑞洛)35例，男24例，女11例，B組(阿司匹林+氯吡格雷)42例，男33例，女9例。

1.2治療方法

1.2.1手術(shù)方式 手術(shù)方式進行相對標(biāo)準(zhǔn)化處理。本研究中所有CABG手術(shù)均由同一位高年資主任醫(yī)生完成，患者左冠狀動脈前降支血運重建均采用左側(cè)胸廓內(nèi)動脈為橋血管材料，在左胸廓內(nèi)動脈無法應(yīng)用時，則采用靜脈橋血管材料。左冠狀動脈回旋支、右冠狀動脈采用靜脈橋血管材料。靜脈橋血管材料均選擇自體大隱靜脈。由同一熟練掌握腔鏡靜脈血管橋采集技術(shù)的高年資主治醫(yī)師，按照規(guī)范的大隱靜脈橋采集程序獲取大隱靜脈血管。完成靜脈橋血管血運重建時，靶血管端采用端端吻合和端側(cè)序貫吻合的技術(shù)。術(shù)中應(yīng)用即時血流測量儀確保橋血管通暢。

1.2.2術(shù)后藥物治療 按照CABG手術(shù)后抗血小板藥物應(yīng)用指南推薦，所有患者于CABG術(shù)后24小時內(nèi)開始應(yīng)用抗血小板藥物治療。A組：口服阿司匹林100 mg/次，1次/d；替格瑞洛90 mg/次，2次/d。B組：口服阿司匹林100 mg/次，1次/d；氯吡格雷75 mg/次，1次/d。A組與B組均服用抗血小板藥物至CABG術(shù)后1年，同時按照CABG手術(shù)后二級預(yù)防治療指南推薦規(guī)律服用其他二級預(yù)防藥物[1]。

1.3隨訪與指標(biāo)評價

1.3.1術(shù)后隨訪 由獨立的專業(yè)人員在術(shù)后1、3、6、12個月對患者進行電話及門診隨訪。隨訪主要心血管事件(major adverse cardiac event, MACE)和出血事件的發(fā)生情況。術(shù)后1年隨訪時，完成冠狀動脈64排電子計算機斷層掃描血管造影(computed tomography angiography, CTA)檢查，評估橋血管通暢情況。

1.3.2主要觀察指標(biāo) 依據(jù)CTA結(jié)果，橋血管狹窄程度參照FitzGibbon分級，A級和B級定義為橋血管通暢[13]。

1.3.3其余觀測指標(biāo) (1)MACE發(fā)生情況：在本研究中，MACE定義為心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、心源性休克及新發(fā)心絞痛[14]。(2)主要出血事件發(fā)生情況：本研究中主要出血事件定義為顱內(nèi)出血、心包積血、失血性休克、眼內(nèi)出血或因出血事件治療期間輸血超過2 U[15]。(3)小型出血事件：定義為存在出血情況，但不滿足主要出血事件條件的出血事件[16]。

2 結(jié) 果

2.1基線資料 隨訪期間7例患者失訪(A組：男3例，B組：男3例、女1例)，共計70例(男51例，女19例)完成CTA檢查，其中A組32例(男21例，女11例)，B組38例(男30例，女8例)。A組及B組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

注：LIMA：left internal mammary artery，左胸廓內(nèi)動脈；LAD： left anterior descending coronary，左冠狀動脈前降支；AO：arteriae aorta，主動脈；SVG：saphenous vein grafts，大隱靜脈移植物；LCX：left circumflex artery，左冠狀動脈回旋支；RCA：right coronary artery，右冠狀動脈；*為Fisher精確檢驗

2.2橋血管通暢情況 兩組全部血管通暢率以及動脈橋血管通暢率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 而對于靜脈橋血管通暢率，A組明顯優(yōu)于B組(46/51 90.2% vs 42/56 75.0%，P=0.24)。兩組靶血管不同的靜脈橋血管通暢率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。CTA檢查見圖1～3。

2.3靜脈橋血管通暢率影響因素Logistic回歸分析 由于兩組間靜脈橋血管通暢率有明顯的差異，應(yīng)用多變量二元Logistic回歸分析靜脈橋血管通暢性的影響因素?？寡“逯委煵呗?、性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、GFR值、BMI、吸煙史、飲酒史、PCI史、入院時心功能NYHA分級被納入到回歸模型中?；貧w模型提示替格瑞洛+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療可以降低CKD患者橋血管狹窄風(fēng)險(OR=0.193, 95%CI=0.043-0.861，P=0.031)，見表3。

圖1 胸廓內(nèi)動脈橋血管通暢良好(a、c中紅色箭頭)；靜脈橋血管通暢良好(a、b中藍色箭頭)

圖3 患者術(shù)后1年未見胸廓內(nèi)動脈橋血管顯影，提示橋血管閉塞(a)；胸廓內(nèi)動脈橋血管顯影淺淡纖細，提示胸廓內(nèi)動脈橋血管狹窄(b、c中藍色箭頭)

表2 兩組術(shù)后1年CTA橋血管情況比較[例(%)]

注：*為Fisher精確檢驗

2.4其他不良事件 在MACE方面，A組隨訪期間1例男性患者在術(shù)后6個月時心源性死亡，死亡原因考慮為急性圍術(shù)期心肌梗死。B組1例女性患者在術(shù)后4個月時突發(fā)心源性休克，病源考慮為急性心肌梗死，經(jīng)積極的藥物治療后病情平穩(wěn)。A組在隨訪期間出現(xiàn)2例新發(fā)心絞痛癥狀；B組隨訪期間出現(xiàn)2例新發(fā)心絞痛癥狀。在主要出血事件方面，B組出現(xiàn)1例上消化道出血，經(jīng)消化內(nèi)鏡手術(shù)治療后病情平穩(wěn)，圍術(shù)期輸血6 U。兩組MACE、主要出血事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組小型出血事件發(fā)生率顯著高于B組(P=0.022)，見表4。

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

表4 隨訪期間并發(fā)癥情況(例)

注：*為Fisher精確檢驗

3 討 論

隨著冠心病發(fā)病率的升高，以及人口老齡化問題的加重，冠心病已成為現(xiàn)今發(fā)達國家和發(fā)展中國家心血管疾病死亡的首要原因[2，4]。盡管PCI技術(shù)與器械不斷的有突飛猛進的發(fā)展，CABG依然是冠心病治療不可或缺的外科手段，全球每年約有160萬例患者接受CABG手術(shù)[4]。CABG術(shù)后橋血管的再狹窄或者閉塞，是導(dǎo)致圍手術(shù)期急性心肌梗死和術(shù)后遠期不良心血管事件的主要原因，尤其是靜脈橋血管再狹窄的發(fā)生率較高，已經(jīng)成為冠狀動脈外科醫(yī)師關(guān)注的重點[1]。目前，世界范圍內(nèi)許多臨床試驗和基礎(chǔ)研究都在致力于改善CABG術(shù)后橋血管通暢的情況。

隨著血小板系統(tǒng)的激活與橋血管狹窄的相關(guān)性被發(fā)現(xiàn)[17]，CABG術(shù)后抗血小板治療得到了廣泛的認可。從阿司匹林單抗治療，到以阿司匹林為基礎(chǔ)的DAPT, 抗血小板治療策略成為CABG術(shù)后二級預(yù)防的主要治療方案[7-9]。目前，我國抗血小板治療藥物主要為阿司匹林、氯吡格雷及替格瑞洛。

CKD是冠心病患者常見的一種合并癥，是心血管發(fā)病率及全因病死率的獨立預(yù)測因素[11]。CKD患者有更高的血小板活性[18], 同時具備了缺血風(fēng)險及出血風(fēng)險雙重因素，對抗血小板藥物治療，尤其是雙聯(lián)抗血小板治療的有效性及安全性均提出了更高的要求[7]。早期研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在CKD的患者中安全、有效，可以降低患者心血管事件的風(fēng)險[19]。目前隨著抗血小板治療的不斷發(fā)展，阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑的DAPT治療也在CKD患者中得到了廣泛的應(yīng)用[20]，但是對于兩種不同的DAPT治療方法對CKD患者CABG術(shù)后臨床治療效果的研究，尤其在于橋血管通暢率方面的研究，尚缺乏充足的臨床試驗證據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在CABG術(shù)后早期對于合并CKD的患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的DAPT治療方法能帶來更好的靜脈橋血管通暢率；Logistic回歸分析的結(jié)果也證實了，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林DAPT治療相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的治療方案可以降低靜脈橋狹窄的風(fēng)險。本研究中這一結(jié)果的出現(xiàn)可能與替格瑞洛能夠更好的抑制血小板活性有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者尤其在亞裔人群中更容易發(fā)生氯吡格雷抵抗，會嚴重影響DAPT的治療效果。在CKD患者的血液中，血小板聚集抑制>50%部分(替格瑞洛75% vs 氯吡格雷12%，P<0.05)及血小板聚集抑制>70%部分(替格瑞洛44% vs 氯吡格雷0%，P<0.05)提示接受替格瑞洛治療的患者有效性可能更高[18]。CREDO研究和CLARITY-TIMI研究發(fā)現(xiàn)對于CKD患者，氯吡格雷的有效性隨著患者腎功能惡化呈現(xiàn)出定性下降的趨勢，而隨著患者腎功能惡化，患者的相對風(fēng)險比也逐步升高[21-22]。對于不同靶血管位置的靜脈橋血管通暢性方面，雖然替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組通暢率均高于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮其原因與本研究樣本量較小，不足以分析單一靶血管位置的靜脈橋通暢率的差異，需要在以后的臨床試驗中擴大樣本量后，進行亞組分析。

兩組胸廓內(nèi)動脈橋血管通暢率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與很多回顧性研究的結(jié)果相符合[23]。究其原因可能與胸廓內(nèi)動脈血管橋的本身特性相關(guān)，因為胸廓內(nèi)動脈作為橋血管本身具有很高的遠期通暢率，使得抗血小板治療對其再狹窄預(yù)防的影響變得不為顯著[24]。

在主要心血管事件方面，既往PLATO研究中發(fā)現(xiàn)，肌酐清除率<60 ml/min的急性冠脈綜合征患者中，與氯吡格雷比較，其發(fā)生主要復(fù)合終點的OR[95%CI0.77(0.65-0.90)][25-26]。雖然既往研究結(jié)果顯示合并CKD的冠心病患者，接受替格瑞洛治療可以降低MACE的發(fā)生率。但是，本研究的結(jié)果僅顯示兩種不同DAPT治療方案對這類患者的MACE的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)該考慮兩點原因：①CABG術(shù)后MACE事件本身發(fā)病率較低; ②本研究為單中心研究，樣本量受限，尚需進一步的大樣本多中心研究給出相應(yīng)的臨床證據(jù)。

在出血事件風(fēng)險方面，因為CABG手術(shù)后患者處于高出血風(fēng)險，我們對于這類并發(fā)癥的評估更為關(guān)注。在我們的研究中，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林并未顯著增加圍手術(shù)期主要出血事件的發(fā)生率。這一結(jié)果與PLATO研究結(jié)果相吻合[25-26]，在與氯吡格雷相比較時，替格瑞洛組中肌酐清除率<60 ml/min的患者發(fā)生主要出血事件的OR[95%CI1.07(0.88-1.30)]，提示替格瑞洛在CKD患者中可能有著良好的安全性。但是在小型出血事件上，本研究中發(fā)現(xiàn)替格瑞洛會明顯增加小型出血事件的發(fā)生率。以皮下瘀斑為主的小型出血事件，在替格瑞洛治療組中是較為多見的并發(fā)癥，但是我們并沒有發(fā)現(xiàn)紅細胞或者血紅蛋白的明顯降低，繼續(xù)維持原有DAPT治療方案，患者皮下瘀斑情況均可以逐漸緩解。

合并有CKD的冠心病患者，在接受CABG手術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療可能更好的降低靜脈橋血管狹窄的風(fēng)險，而且并未顯著增加主要出血事件的風(fēng)險。

本研究的主要局限性在于：①本研究為單中心研究，存在樣本量受限等情況，尚需多中心大樣本的臨床試驗給出進一步的臨床證據(jù)；②本研究因樣本量原因，未對CKD患者進行進一步分期，并對不同分期的亞組進行相關(guān)討論，需更大樣本的臨床試驗進行完善；③因藥物治療風(fēng)險的不確定性，本研究未納入已經(jīng)接受腎替代治療的冠心病患者，對于這類患者需要重新設(shè)計試驗進行分析；④因研究規(guī)模所限，本研究對于橋血管材料進行了一定的標(biāo)準(zhǔn)化限制，僅納入了左側(cè)胸廓內(nèi)動脈及腔鏡采集的大隱靜脈作為橋血管材料，并未納入橈動脈，右側(cè)胸廓內(nèi)動脈等其他橋血管材料。