直腸癌行腹腔鏡與開腹側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)療效及安全性的meta分析

孫汝杉，任方帥，李文星

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原，030002;2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)

1982年英國學(xué)者Heald提出全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)的理念，因TME能切除直腸固有筋膜及其內(nèi)淋巴結(jié)，已成為治療中低位直腸癌的標準術(shù)式。然而，TME術(shù)后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是造成局部復(fù)發(fā)的主要原因[1]。來自日本的數(shù)據(jù)顯示，低位直腸癌中側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為13.3%～20.1%[2-3]。因此行TME聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)(lateral lymph node dissection，LLND)越來越被相關(guān)專家所重視。目前，LLND通常采用開腹手術(shù)的方法。相較開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)作為一種微創(chuàng)手術(shù)，用于結(jié)直腸癌手術(shù)已被廣泛接受，其腫瘤根治效果可與開腹手術(shù)相媲美[4-5]。而目前對于腹腔鏡LLND的報道相對較少，腹腔鏡LLND的安全性與可行性仍未被目前現(xiàn)有研究所證明，其療效與安全性仍待進一步研究。本研究通過meta分析系統(tǒng)評價腹腔鏡LLND的臨床療效及安全性，旨在為此術(shù)式治療進展期直腸癌的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以中文檢索詞：“直腸癌”“直腸腫瘤”“側(cè)方淋巴結(jié)清掃”“腹腔鏡手術(shù)”，英文檢索詞“rectal neoplasms”“l(fā)aparoscopy”“l(fā)ymph node dissection”及其自由詞檢索中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館發(fā)表于2000年1月至2019年8月有關(guān)對比腹腔鏡與開腹LLND的中英文文獻。同時追溯已納入文獻的參考文獻，補充可能的疏漏。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)有關(guān)腹腔鏡與開腹LLND的對比性研究的中、英文文獻；(2)至少含有一項研究指標；(3)原始數(shù)據(jù)中連續(xù)性變量應(yīng)提供均數(shù)與標準差或中位數(shù)及數(shù)值范圍[6]。排除標準：(1)樣本量過小(<20例)；(2)數(shù)據(jù)中涉及對比機器人輔助腹腔鏡與開腹LLND；(3)原始數(shù)據(jù)不完整或?qū)嶒灤嬖诿黠@缺陷；(4)非中、英文文獻；(5)非同時期對照研究；(6)綜述、評論、會議論文等。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 閱讀已獲取的文獻標題、摘要及全文，根據(jù)上述納入與排除標準，確定符合的文獻。對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，文獻資料提取包括：第一作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、R0切除率、清掃側(cè)方淋巴結(jié)數(shù)量、術(shù)后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率、術(shù)后3年總生存率、術(shù)后3年無病生存率等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Newcastle-Ottawa評價體系對文獻進行質(zhì)量評價[7]?？偡帧?分認為文獻質(zhì)量較好。以上兩個步驟由2名研究者分別進行篩選匯總，之后交換核對各自的成果。遇分歧時討論，然后請教上級專家仲裁。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3軟件對所選文獻的相關(guān)指標進行meta分析。研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗與Q檢驗，異質(zhì)性較小時(I2≤50%且P≥0.1)，選用固定效應(yīng)模型計算；異質(zhì)性較大時(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型計算，對二分類變量資料、連續(xù)變量資料、生存資料分別利用比值比(odds ratio，OR)、加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)與風(fēng)險比(hazard ratio，HR)合并計算統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。必要時進行敏感性分析檢驗結(jié)果的可靠性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過檢索，最終納入7篇文獻(圖1)，共計593例患者，其中腹腔鏡組243例，開腹組350例，文獻的基本特征見表1。納入文獻質(zhì)量評分均≥6分，納入文獻的質(zhì)量較好。見表2。

圖1 納入文獻的篩選流程圖及結(jié)果

表1 納入文獻的基本信息表

作者年份研究類型納入時間例數(shù)(n)腹腔鏡組開腹組觀察指標Yamaguchi等[8]2017RC2010～2011118118a b d e f g h i陳偉平等[9]2017RC2005～20141655a b c d e王旻等[10]2011RC2007～20101285a b cNonaka等[11]2017RC2008～20142717a b c d f g h iNagayoshi等[12]2016RC2001～20144644a b c d e f g h iObara等[13]2012RC2007～20124518a b d eMatsumoto等[14]2017RC2012～20141213a b c d e f g

RC：回顧性研究；a：手術(shù)時間；b：術(shù)中出血量；c：術(shù)后住院時間；d:清掃側(cè)方淋巴結(jié)數(shù)量；e：術(shù)后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率；f：局部復(fù)發(fā)率；g：R0切除率；h：3年總生存率；i：3年無病生存率

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

作者研究設(shè)計組間可比性暴露因素總分Yamaguchi等[8]????????8陳偉平等[9]???????7王旻等[10]??????6Nonaka等[11]??????6Nagayoshi等[12]???????7Obara等[13]??????6Matsumoto等[14]??????6

*1分

2.2 納入研究的meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時間 7篇文獻均對比了兩組手術(shù)時間。兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行檢驗，WMD=98.55，95%CI=29.43～167.68，P=0.005，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組手術(shù)時間延長，見圖2。

2.2.2 術(shù)中出血量 7篇文獻均比較了兩組術(shù)中出血量，兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行檢驗，WMD=-467.16，95%CI=-655.42～-278.89，P<0.00001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)中出血量減少，見圖3。

2.2.3 術(shù)后住院時間 5篇文獻對比了兩組術(shù)后住院時間。兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行檢驗，WMD=-7.12，95%CI=-11.14～-3.09，P=0.0005，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后住院時間縮短，見圖4。

2.2.4 側(cè)方淋巴結(jié)清掃數(shù)量 6篇文獻對比了兩組側(cè)方淋巴結(jié)清掃數(shù)量。兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應(yīng)模型進行檢驗，WMD=-0.98，95%CI=-5.24～3.29，P=0.65，結(jié)果提示，兩組側(cè)方淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖5。

2.2.5 術(shù)后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 5篇文獻對比了兩組術(shù)后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。兩組數(shù)據(jù)無異質(zhì)性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進行檢驗，OR=1.11，95%CI=0.68～1.80，P=0.69，結(jié)果提示，兩組術(shù)后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6。

2.2.6 R0切除率 4篇文獻對比了兩組R0切除率。兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=40%且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進行檢驗，OR=1.80，95%CI=0.89～3.67，P=0.10，結(jié)果提示，兩組R0切除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。

2.2.7 局部復(fù)發(fā)率 4篇文獻對比了兩組局部復(fù)發(fā)率。兩組數(shù)據(jù)無異質(zhì)性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進行檢驗，OR=0.55，95%CI=0.30～1.01，P=0.05，結(jié)果提示，兩組局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8。

2.2.8 術(shù)后3年總生存率 3篇文獻對比了兩組術(shù)后3年總生存率。兩組數(shù)據(jù)無異質(zhì)性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進行檢驗，HR=1.30，95%CI=0.46～3.66，P=0.62，結(jié)果提示，兩組術(shù)后3年總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖9。

2.2.9 術(shù)后3年無病生存率 3篇文獻對比了兩組術(shù)后3年無病生存率，兩組數(shù)據(jù)無異質(zhì)性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進行檢驗，HR=1.01，95%CI=0.67～1.52，P=0.97，結(jié)果提示，兩組術(shù)后3年無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖10。

圖2 兩組手術(shù)時間對比的meta分析結(jié)果

圖3 腹腔鏡組與開腹組術(shù)中出血量的meta分析結(jié)果

圖4 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后住院時間的meta分析結(jié)果

圖5 腹腔鏡組與開腹組側(cè)方淋巴結(jié)清掃數(shù)量的meta分析

圖6 腹腔鏡LLND與開腹LLND側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的meta分析

圖7 腹腔鏡組與開腹組R0切除率的meta分析

圖8 腹腔鏡組與開腹組局部復(fù)發(fā)率的meta分析

圖9 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后3年總生存率對比的meta分析

圖10 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后3年無病生存率的meta分析

2.3 敏感性分析 由于異質(zhì)性檢驗提示，手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、淋巴結(jié)清掃數(shù)量的異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用逐一剔除各項研究進行敏感性分析。手術(shù)時間、術(shù)中出血量研究數(shù)據(jù)結(jié)果穩(wěn)定，無顯著傾向。術(shù)后住院時間、清掃淋巴結(jié)數(shù)量在分別剔除1篇文獻后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果變小(I2<50%且P>0.1)，可采用固定效應(yīng)模型進行檢驗，但未對最終結(jié)果產(chǎn)生影響。

3 討 論

腹膜返折以下的直腸已被證實存在向上、向下、側(cè)方3個方向的淋巴引流途徑，中低位直腸癌可經(jīng)側(cè)方淋巴引流途徑，轉(zhuǎn)移至髂血管及閉孔附近，從而形成轉(zhuǎn)移灶。這是TME術(shù)后局部復(fù)發(fā)的主要原因[15]。而對于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療方法，東西方學(xué)者長期以來一直存有爭議。西方學(xué)者認為中低位直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，如已發(fā)生轉(zhuǎn)移，表明已發(fā)生全身轉(zhuǎn)移，是晚期直腸癌的表現(xiàn)，已無法達到根治的目的。盲目進行清掃必然延長手術(shù)時間，增加出血量，患者無法受益。因此歐美學(xué)者不主張行LLND。新輔助放化療聯(lián)合TME是歐美國家的標準治療方法[16]。然而大量證據(jù)證實，術(shù)前新輔助治療并不能完全清掃轉(zhuǎn)移的側(cè)方淋巴結(jié)，其陽性殘留率>60%[17]。同時Watanabe等[18]的研究表明，新輔助治療+TME組5年無復(fù)發(fā)存活率不高于TME+LLND組。而以日本學(xué)者為代表的東方學(xué)者則認為直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為兩個區(qū)域，一個為直腸系膜內(nèi)的淋巴結(jié)，一個為系膜外的側(cè)方淋巴結(jié)。TME僅清掃了系膜內(nèi)的淋巴結(jié)，而側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為局部轉(zhuǎn)移且發(fā)生率較高。為達到根治目的，日本結(jié)直腸癌治療指南推薦行TME+LLND[19]。同時，更多證據(jù)證實了LLND的必要性。日本一項多中心隨機對照試驗證實，術(shù)前未發(fā)現(xiàn)側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅱ期、Ⅲ期直腸癌患者，與行TME相比，TME+LLND可減少局部復(fù)發(fā)，尤其由側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引起的盆側(cè)壁的復(fù)發(fā)[20]。同時LLND是否對患者有益，也已被越來越多的文獻證明。根據(jù)Fujita等[21]的報道，即使雙側(cè)的側(cè)方淋巴結(jié)通過影像學(xué)檢查被認為是陰性的低位直腸癌患者，其中仍有7.4%的患者在行LLND后發(fā)現(xiàn)存在側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。日本多項研究已證實，低位直腸癌患者行TME+LLND后，局部復(fù)發(fā)率可下降約50%，5年生存率提高8%～9%[21-23]。腹腔鏡手術(shù)作為一種微創(chuàng)手段，因其避免了開腹手術(shù)創(chuàng)傷大、康復(fù)慢等缺點，而廣受青睞。但由于行TME+LLND導(dǎo)致手術(shù)時間延長[21]，腹腔鏡下LLND操作難度加大，因此目前對于LLND術(shù)式的選擇仍未達成共識?，F(xiàn)有臨床研究相對較少，且多為回顧性非對照研究，樣本量小，缺乏長期的觀察，不同研究間存在一定差異。因此，腹腔鏡下LLND能否作為一種有效的手術(shù)方式尚存有疑問，需要更高水平的研究證明。

本研究中，我們分別對LLND行腹腔鏡與開腹手術(shù)的療效與安全性進行系統(tǒng)評價。由于歐美學(xué)者不主張行LLND，因此在文獻檢索后未發(fā)現(xiàn)西方國家有明確對照研究腹腔鏡LLND的文獻。經(jīng)過篩選后，最后留下7篇東方學(xué)者的文獻(5篇來源于日本，2篇來源于中國)。最終meta分析結(jié)果顯示，腹腔鏡LLND較開腹手術(shù)出血量減少，術(shù)后住院時間縮短。這些發(fā)現(xiàn)可能是由于腹腔鏡具有高度放大與清晰的照明系統(tǒng)，為術(shù)者提供了放大而清晰的手術(shù)視野，利于準確解剖與止血。腹腔鏡下LLND的手術(shù)時間較開腹手術(shù)延長，這對術(shù)者提出了更高的要求。但我們相信通過嚴格的培訓(xùn)，腹腔鏡下LLND的手術(shù)技巧會得到提高，手術(shù)時間會縮短。本研究表明，兩組術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、術(shù)后3年總生存率與術(shù)后3年無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因此，腹腔鏡下LLND可認為達到與開腹手術(shù)相同的遠期療效。Nagayoshi等[12]報道，腹腔鏡LLND組與開放LLND組3年總生存率與3年無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與本研究分析結(jié)果一致。

本研究中，術(shù)后住院時間的異質(zhì)性較大(I2=70%且P=0.01)，進行敏感性分析后，剔除文獻[9]，異質(zhì)性消失(I2=0且P=0.66)，但meta分析后的結(jié)果未發(fā)生明顯變化(WMD=-8.90，95%CI=-11.20～-6.60，P<0.00001)。究其原因，認真仔細閱讀全文后發(fā)現(xiàn)，該文獻共71例病例，均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，術(shù)后短時間保守治療后均好轉(zhuǎn)出院。因此該文獻得出兩組術(shù)后住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論。但由于病例數(shù)較少，未對本次meta分析的最終結(jié)果產(chǎn)生影響。而側(cè)方淋巴結(jié)清掃數(shù)量的異質(zhì)性也較大(I2=84%且P<0.1)，剔除文獻[8]，異質(zhì)性明顯減小(I2=37%且P=0.17)，但meta分析后的最終結(jié)果仍是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。仔細分析后發(fā)現(xiàn)，文獻[9,11,13-14]均認為兩組清掃側(cè)方淋巴結(jié)數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而文獻[8]認為，腹腔鏡組側(cè)方淋巴結(jié)清掃數(shù)量少于開腹組(P<0.05)，該文獻所含病例數(shù)較多(兩組各118例)，且為多中心大樣本研究，文獻質(zhì)量相對較高，因此文獻[8]的觀點值得引起重視。然而本文通過薈萃分析以上6篇文獻的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，兩組清掃側(cè)方淋巴結(jié)數(shù)量確無顯著性差異(P>0.05)。同樣的，R0切除率與術(shù)后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。但有學(xué)者認為腹腔鏡技術(shù)的優(yōu)勢在于盆腔安全清掃方面可能更利于足夠的安全切緣及切除足夠數(shù)量的淋巴結(jié)[12,24]。然而，究竟腹腔鏡LLND是否有助于清掃更多數(shù)量的側(cè)方淋巴結(jié)、提高R0切除率，仍有待高水平多中心隨機對照研究進一步證實。

本次meta分析存在以下局限性：(1)納入的研究均為回顧性研究。(2)由于每項研究中外科醫(yī)生資質(zhì)不同及淋巴結(jié)清掃標準不同，產(chǎn)生了一定程度的臨床異質(zhì)性，這會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。(3)納入文獻不夠全面，因為本研究只選取英文或中文報道的已發(fā)表文獻，同時未納入機器人輔助腹腔鏡的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，可能會造成本研究的選擇偏倚。

綜上所述，此次meta分析結(jié)果表明，腹腔鏡TME+LLND是治療進展期直腸癌安全、可行的術(shù)式，可達到與開放手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜c安全性。我們希望通過技術(shù)的進一步完善與創(chuàng)新，縮短手術(shù)時間，使腹腔鏡手術(shù)成為局部進展期直腸癌LLND更好的選擇。然而，考慮到納入研究的固有局限性，未來大規(guī)模、精心設(shè)計的隨機對照試驗有望驗證并更新這一分析結(jié)果。