丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高與高血糖對高脂血癥的交互作用

翟文海，張燕，林文源

1 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002；2 宜昌市第二人民醫(yī)院

ALT升高是肝功能損害的指標(biāo)，還與血糖血脂代謝紊亂等代謝綜合征(MS)組分相關(guān)聯(lián)[1]，隨著血脂水平的增加而顯著升高，糖尿病可引起多種肝損害，肝損害反過來又導(dǎo)致或加重糖尿病，它們之間相互作用。高脂血癥伴糖尿病可進(jìn)一步加快機(jī)體發(fā)生動脈粥樣硬化，并誘發(fā)多種心腦血管疾病，嚴(yán)重危害患者的健康狀況，早期預(yù)防和控制具有積極意義[2]。國內(nèi)學(xué)者多關(guān)注于ALT升高或高血糖對高脂血癥的影響，很少有關(guān)于這兩因素之間交互作用對其影響的研究。本文選取2018年3～11月宜昌地區(qū)健康體檢資料完整者為調(diào)查研究對象，分析高血糖與ALT升高的交互作用，為有效干預(yù)高脂血癥高危人群提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取調(diào)查期間在宜昌市第二醫(yī)院進(jìn)行健康體檢人群資料完整者5 223例，年齡28～86(50.2±13.4)歲，其中男2 907例、年齡(51.3±14.9)歲，女2 316例、年齡(47.8±13.4)歲。排除嚴(yán)重肝腎損害及心功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及近期過量飲酒和勞累者。

1.2 問卷調(diào)查 由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員進(jìn)行現(xiàn)場問卷調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括慢性肝病、腎病、高血壓、糖尿病、惡性腫瘤病史、近期是否過量飲酒和勞累等臨床資料。

1.3 資料收集 收集體檢者一般資料如體質(zhì)量指數(shù)、血壓；收集生化指標(biāo)如尿酸、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)；收集肝膽B(tài)超檢查所得脂肪肝情況。

1.4 血脂、ALT、血糖檢測 研究對象清晨空腹采取靜脈血，使用日立7600全自動生化分析儀檢測血脂[包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)]、ALT、空腹血糖指標(biāo)。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中國成人高脂血癥防治指南標(biāo)準(zhǔn)：以TC≥6.22 mmol/L、TG≥2.26 mmol/L、LDL-c≥4.14 mmol/L、HDL-c<1.04 mmol/L為異常，這4項(xiàng)出現(xiàn)任何1項(xiàng)即診斷為高脂血癥。以空腹血糖≥6.1 mmol/L為高血糖；以ALT>40 U/L為升高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用例表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson分析。使用非條件Logistic回歸模型對危險(xiǎn)因素交互作用進(jìn)行分析，以比值比(OR)表示疾病危險(xiǎn)性，計(jì)算交互作用指數(shù)(S)、超相對危險(xiǎn)比(RERI)、歸因比(AP)，純因子歸因交互效應(yīng)百分比為[AP*(AB)]，交互作用的分析使用相加模型[3]。相乘交互作用的分析是將危險(xiǎn)因素的乘積項(xiàng)放入Logistic回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5 223例體檢者血脂檢測結(jié)果 5 223例體檢者共檢出高脂血癥1 542例(29.52%)，4單項(xiàng)血脂異常分別檢出TG 756例、TC 943例、HDL-c 160例、LDL-c 625例，異常率分別為14.47%、18.05%、3.06%、11.97%。

2.2 5 223例體檢者ALT、血糖檢測結(jié)果 5 223例體檢者共檢出ALT升高507例(9.71%)，其中有高脂血癥276例(17.90%)、無高脂血癥231例(6.28%)；共檢出高血糖289例(5.53%)，其中有高脂血癥135例(8.75%)、無高脂血癥154例(4.18%)。

2.3 ALT、血糖與血脂各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性 ALT與血脂4項(xiàng)指標(biāo)(TG、TC、HDL-c、LDL-c)的相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.252、0.151、-0.073、0.166(P均<0.001)。血糖與這4項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.235、0.138、-0.129、0.131(P均<0.001)。ALT和血糖均與TG、TC、LDL-c呈正相關(guān)，與HDL-c呈負(fù)相關(guān)。

2.4 ALT升高及高血糖對高脂血癥的相加交互作用分析 ALT升高人群中高脂血癥患病率(54.44%)高于ALT正常人群(26.84%)(χ2=167.51，P<0.001)，高血糖人群中高脂血癥患病率(46.71%)高于血糖正常人群(28.52%)(χ2=43.45，P<0.001)。

以是否患高脂血癥為因變量(否=0，是=1)、所選擇的研究因素為自變量，分類變量進(jìn)行啞變量處理，其余變量按照專業(yè)知識賦值。單因素Logistic回歸分析結(jié)果：ALT升高和高血糖并存時，患高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常ALT和血糖者的12.05倍(95%CI為3.78～39.3，P<0.001)，大于兩因素單獨(dú)存在(OR分別為2.94、1.82)之和。交互作用定量分析結(jié)果：RERI為8.29(95%CI為0.33～16.25)、S為4.00(95%CI為1.84～8.70)、AP為68.8%、AP*(AB)為75.0%。

調(diào)整年齡、性別、AST、脂肪肝、高尿酸、高血壓、超重或肥胖等混雜因素后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果：ALT升高和高血糖并存時患高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常ALT和血糖者的10.4倍(95%CI為3.03～36.50，P<0.001)，大于兩因素單獨(dú)存在(OR分別為2.66、1.35)之和，RERI為7.39(95%CI為0.39～14.40)、S為4.68(95%CI為1.64～13.37)、AP為71.1%、AP*(AB)為78.6%。見表1。

表1 ALT升高及高血糖對高脂血癥的相加交互作用[n(%)]

2.6 ALT升高及高血糖對高脂血癥的相乘交互作用分析 將ALT升高、高血糖和ALT升高×高血糖放入Logistic回歸模型中，得到3個變量的回歸系數(shù)及OR、P值。調(diào)整混雜因素后，ALT升高、高血糖的P均<0.001，說明ALT升高、高血糖各自對高脂血癥的發(fā)病有影響，但ALT升高×高血糖的P>0.05，說明ALT升高、高血糖之間無相乘交互作用。見表2。

表2 ALT升高及高血糖對高脂血癥的相乘交互作用

注：b為調(diào)整年齡、性別、AST、脂肪肝、高尿酸、高血壓、超重或肥胖等。

3 討論

高脂血癥是一類人體脂蛋白代謝異常的常見疾病，近30年來隨著人們生活水平提高、飲食習(xí)慣改變，患病率明顯增加。體檢人群的高脂血癥大多數(shù)為無癥狀、無特殊不適而不被重視，長期患病可隱匿、緩慢并進(jìn)行性地對身體多個臟器產(chǎn)生損害[4]，臨床上常伴發(fā)糖尿病、肥胖、高血壓、高尿酸、脂肪肝和冠心病等疾病。脂質(zhì)異常損害血管內(nèi)皮功能、導(dǎo)致血管反應(yīng)性異常，還可引起血液黏稠度升高，血流阻力增加從而造成高血壓。MS是高尿酸發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子和預(yù)測指標(biāo)[5]，同時高尿酸與高TC血癥、高LDL-c血癥之間存在交互作用，合并高脂血癥與冠狀動脈病變相關(guān)。高血糖、超重和肥胖都是高脂血癥的危險(xiǎn)因素[2]，ALT升高可反應(yīng)肝臟脂肪變化，而肝臟脂肪沉積參與了糖尿病的發(fā)病機(jī)制，它們互相影響，易形成惡性循環(huán)，伴有高尿酸的糖尿病患者比單純糖尿病的胰島素抵抗(IR)和血脂異常更顯著，血糖控制效果更差。本組資料亦顯示高脂血癥存在多種代謝紊亂，其ALT升高、高血糖、高尿酸、高血壓、脂肪肝、超重或肥胖等檢出率分別高于血脂正常者。ALT和血糖與TG、TC、LDL-c都存在正相關(guān)，與HDL-c負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6,7]，并且ALT升高和高血糖患者的高脂血癥檢出率分別高于ALT和血糖正常者，亦顯示它們與高脂血癥都存在密切關(guān)系且經(jīng)常共存。因此，了解高脂血癥的危險(xiǎn)因素及危險(xiǎn)因素間的交互作用，對于各種代謝性異常狀態(tài)的預(yù)防與治療具有重要意義。

研究顯示,高血糖可使血脂尤其是LDL-c及TG水平升高，這是由于2型糖尿病通常與肥胖、IR相關(guān)，后者會抑制機(jī)體對脂肪的分解作用，使人體內(nèi)脂蛋白的活性降低，游離脂肪酸升高[8]，而長期高血糖和高游離脂肪酸可引起胰島β細(xì)胞功能下降，減少胰島素分泌并加重IR。另一方面，HDL具有增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞功能，提高骨骼肌對葡萄糖的攝取和吸收以及改善IR的作用；高TC血癥往往伴有肥胖，脂肪細(xì)胞肥大增生使胰島素受體數(shù)目和活性相對下降，表現(xiàn)為IR，故血糖隨之升高；高TG患者的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是TG正常1.42倍[7]。高脂血癥為糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者互為因果，脂毒性可干擾胰島素在體內(nèi)的利用，進(jìn)一步加重糖代謝紊亂。本研究顯示，高血糖人群高脂血癥患病率顯著高于血糖正常人群，通過Logistic回歸分析得出，高血糖對于高脂血癥患病率有正相關(guān)作用，發(fā)生高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)是正常血糖的2.18倍，調(diào)整相關(guān)混雜因素后為2.05倍，與高血糖是高脂血癥的危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)一致[2]。

ALT是全身炎癥活化和氧化應(yīng)激增加的獨(dú)立標(biāo)志物[9]，能影響肝內(nèi)脂肪代謝并與肝臟脂肪儲存量和IR的嚴(yán)重程度相關(guān)。MS是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪異常沉積原因，且與肝細(xì)胞壞死和功能異常密切相關(guān)。隨著ALT升高，發(fā)生MS及其各組分出現(xiàn)異常的危險(xiǎn)性會增加，即使在正常值范圍內(nèi)，ALT升高也會增加MS的發(fā)病率[10,11]，其重要原因是MS患者常伴有內(nèi)臟脂肪異常沉積，導(dǎo)致胰島素抑制肝臟產(chǎn)生極低密度脂蛋白(VLDL)的作用受損，過多的VLDL會引起高TG血癥和HDL-c水平下降。有觀點(diǎn)認(rèn)為ALT能夠預(yù)測LDL-c水平[12]，有可能成為預(yù)測和診斷MS的新指標(biāo)。Schindhelm等[13]隨訪6年后研究發(fā)現(xiàn)，ALT水平較高者發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)是水平較低者的2.25倍，男性血清ALT水平最高分位組患MS的危險(xiǎn)性是最低分位組的4.21倍，女性為3.10倍。本研究顯示，ALT升高人群的高脂血癥患病率高于正常ALT人群，通過Logistic回歸分析得出，其高脂血癥患病風(fēng)險(xiǎn)是正常ALT的3.21倍，調(diào)整相關(guān)混雜因素后為2.85倍，亦表明ALT升高對于高脂血癥患病率有正相關(guān)作用，與ALT升高患者血糖血脂代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)高于ALT正常人群的觀點(diǎn)一致[6,14]。同樣體內(nèi)過多的血脂容易使脂肪酸損傷肝細(xì)胞導(dǎo)致肝臟脂肪變性和功能受損，引起ALT升高[14]。

肝臟是人體維持正常血糖水平的重要器官，胰島素清除的主要場所，也是長期高血糖的靶器官之一[15]，糖尿病可以導(dǎo)致肝臟組織中氧化應(yīng)激增強(qiáng)而被損傷。ALT升高是糖尿病前期和(或)糖尿病患病的危險(xiǎn)因素[16]，有研究顯示ALT水平在空腹血糖受損時已升高，隨糖代謝異常程度的加重，ALT水平呈不斷上升趨勢。本研究單因素Logistic分析結(jié)果得出，在高脂血癥的危險(xiǎn)因素中，ALT升高和高血糖兩因素同時存在時的OR值(12.05)大于單獨(dú)存在時的OR值(ALT升高為2.94、高血糖為1.82)；控制混雜因素后多因素分析，結(jié)果兩因素同時存在時的OR值(10.4)仍然大于單獨(dú)存在時的OR值(ALT升高為2.66、高血糖為1.35)。歸因于兩因素交互作用所致的高脂血癥患病率是其他或未知因子發(fā)病效應(yīng)的8.29倍，調(diào)整混雜因素后為7.39倍，兩因素同時存在時高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)是單獨(dú)存在時風(fēng)險(xiǎn)總和的4.68倍，顯著高于兩因素單獨(dú)存在時的風(fēng)險(xiǎn)，提示兩因素對高脂血癥有正向相加交互作用、協(xié)同效應(yīng)。其中有71.1%高脂血癥危險(xiǎn)性歸因于ALT升高和高血糖兩因素的交互效應(yīng)，排除其他因素或未知因子(本研究中)后的影響為78.6%。本研究運(yùn)用相乘模型分析ALT升高和高血糖對高脂血癥的交互作用，結(jié)果顯示ALT升高和高血糖間無相乘交互作用，與相加模型結(jié)果不一致。