甲狀腺功能亢進(jìn)癥復(fù)發(fā)影響因素的研究進(jìn)展

歐陽燦輝，張弛

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院(湖南省人民醫(yī)院)，長沙410000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)是一種由于甲狀腺合成和分泌過量甲狀腺激素的疾病。最常見原因是Graves病(GD)，占據(jù)了50%～80%。甲亢的治療主要有三種，包括抗甲狀腺藥物(ATD)、放射性碘治療和手術(shù)治療。目前，ATD仍然是我國治療甲亢的基石，然而停藥復(fù)發(fā)率高，一項系統(tǒng)評價與網(wǎng)狀Meta分析顯示，ATD的復(fù)發(fā)率為52.7%，高于放射性碘治療(15%)和手術(shù)治療(10%)[1]。Cochrane的一項Meta分析估計復(fù)發(fā)率約為50%～55%[2]。甲亢復(fù)發(fā)的風(fēng)險在患者之間差異很大，這可能存在導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險因素。目前已經(jīng)報道了幾種預(yù)測ATD停藥后復(fù)發(fā)的危險因素，例如，年齡較小、男性、吸煙、大型甲狀腺腫、嚴(yán)重的生化疾病和較高水平等臨床參數(shù)及CTLA-4、CD40基因多態(tài)性等遺傳參數(shù)。盡管如此，仍然缺乏復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測的指標(biāo)，在ATD治療過程中，明確復(fù)發(fā)的影響因素是非常重要的，這類數(shù)據(jù)有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生為特定患者作出個性化的治療方案。我們對臨床參數(shù)及遺傳參數(shù)兩種可能影響復(fù)發(fā)的因素作一綜述。

1 臨床參數(shù)

1.1 年齡 甲亢可發(fā)生于任何年齡，隨著年齡的增長，發(fā)病率增加。一項隊列研究結(jié)果顯示，發(fā)病年齡是藥物治療失敗的顯著遠(yuǎn)期預(yù)測因素，并且年齡<40歲的患者比≥40歲的患者更可能在ATD治療后復(fù)發(fā)[3]。一項前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，診斷時的年輕(<40歲)的Graves甲亢患者復(fù)發(fā)率高于年齡較大的患者[4]。 Struja等[5]也認(rèn)為，年齡較小的患者與年齡較大的患者相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險大大增加。而Nedrebo等[6]在218例GD患者的治療中，未發(fā)現(xiàn)年齡與復(fù)發(fā)率之間有顯著相關(guān)性。來自中國的一項前瞻性研究及英國的一項回顧性隊列研究也發(fā)現(xiàn)，患者年齡與復(fù)發(fā)率無相關(guān)性[7, 8]。因此，發(fā)病年齡與ATD治療后甲亢復(fù)發(fā)有何影響還需進(jìn)一步研究及探討。

1.2 性別 甲亢在女性中與男性相比更常見，然而，多項研究表明ATD治療后的結(jié)果對于男性是不利的。一項研究調(diào)查了294例首次診斷為GD的患者，并進(jìn)行ATD治療，經(jīng)過5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)與性別顯著相關(guān)，男性在接受ATD治療停藥后的復(fù)發(fā)率高于女性，這種性別差異可能與較大的甲狀腺腫和較強的遺傳自身免疫背景有關(guān)[9]。另一項隊列研究結(jié)果顯示，男性在接受ATD治療后的緩解率僅為19.6%，而女性則為40%。男性性別與藥物治療失敗顯著相關(guān)(P<0.01)，并且男性與女性相比在ATD治療后更易復(fù)發(fā)[3]。而瑞典北部一項為期10年的觀察性回顧性研究發(fā)現(xiàn)，性別與ATD治療的緩解持續(xù)時間無關(guān)[10]。Hussain等[8]報告了性別(P=0.856)對ATD治療復(fù)發(fā)風(fēng)險無顯著影響。一項系統(tǒng)評價及Meta分析也發(fā)現(xiàn)性別與ATD治療后復(fù)發(fā)無明顯關(guān)聯(lián)[11]。因此，性別對ATD治療后甲亢復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響仍然不確定。

1.3 吸煙 吸煙與GD有關(guān)，在易感個體中，吸煙可能會增加交感神經(jīng)活動或可能改變促甲狀腺激素(TSH)受體的結(jié)構(gòu)并促進(jìn)自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是GD復(fù)發(fā)的有力預(yù)測指標(biāo)[12]。Struja等[11]研究結(jié)果顯示,吸煙與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。一項前瞻性臨床隨機(jī)試驗結(jié)果也顯示,ATD治療后吸煙者復(fù)發(fā)率高于非吸煙者(58.4%vs38.8%，P=0.009)[6]。Mohlin等[10]研究發(fā)現(xiàn)，既往吸煙是防止復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，目前吸煙也不能預(yù)測復(fù)發(fā)，但這保護(hù)作用應(yīng)進(jìn)一步研究。但總的來說，吸煙是甲亢患者ATD藥物治療復(fù)發(fā)的危險因素，應(yīng)該告訴患者在開始抗甲狀腺藥物治療之前戒煙的重要性。

1.4 甲狀腺腫 一項對387例新診斷的GD患者進(jìn)行的回顧性研究報道，在診斷和治療前，大的甲狀腺腫體積越大，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加越顯著[13]。一項前瞻性觀察性研究也發(fā)現(xiàn)，診斷和治療前，較大的甲狀腺腫與較高的復(fù)發(fā)率有關(guān)[4]。另一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，在ATD治療后大的甲狀腺腫與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)[5]。Nedrebo等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ATD停藥時，與小的甲狀腺腫大的患者相比(36.3%)，有更大甲狀腺腫體積患者的復(fù)發(fā)率更高(55.5%)。Liu等[7]也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫是甲亢復(fù)發(fā)的危險因素，停藥時甲狀腺腫大的患者復(fù)發(fā)率明顯高于停藥時甲狀腺腫較小的患者。瑞典北部的一項觀察性回顧性研究也證實了這一結(jié)論[10]。Allahabadia等[3]也發(fā)現(xiàn)，較大的甲狀腺腫(中/大甲狀腺腫)與藥物治療失敗顯著相關(guān)，盡管這種關(guān)聯(lián)在校正年齡和性別后變得不顯著?？傊陂_始進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)ATD治療之前及ATD治療停藥后甲狀腺腫的存在是預(yù)后不良的指標(biāo)，且甲狀腺腫越大，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。

1.5 甲狀腺功能 一項回顧性觀察性研究報道，在ATD治療前，復(fù)發(fā)組的甲亢患者游離甲狀腺素(FT4)水平高于緩解組[13]。一項納入741例GD患者的回顧性多中心研究也發(fā)現(xiàn)，ATD治療開始后較高的FT4水平與復(fù)發(fā)風(fēng)險較高有關(guān)[5]。Vos等[4]也認(rèn)為，Graves甲亢診斷時FT4(≥40 pmol/L)水平越高，復(fù)發(fā)率越高。一項納入了54項試驗、總共7 595例參與者的隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ATD治療停止后較高的血清總?cè)饧紫僭彼?TT3)、FT4與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，而初始血清總甲狀腺素(TT4)水平?jīng)]有顯著相關(guān)關(guān)聯(lián)[11]。其他研究未能顯示ATD停藥后甲狀腺功能嚴(yán)重程度與復(fù)發(fā)之間的關(guān)系[10, 12]。Liu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，ATD維持劑量期間低TSH水平的患者比TSH水平持續(xù)正?；蜉p度升高的患者更容易復(fù)發(fā)。一項前瞻性隨機(jī)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在ATD停藥時TSH水平正常高值或偏高時，復(fù)發(fā)風(fēng)險比下降[14]。這些研究結(jié)果表明，甲亢的嚴(yán)重程度與ATD治療后復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不完全確定，但在藥物維持期間TSH水平正?；蜉p度升高可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

1.6 ATD治療方案 對于ATD的使用，目前兩種廣泛應(yīng)用的ATD方案包括“阻斷和替代”方案(固定的高劑量ATD聯(lián)合左甲狀腺素)和“滴定”方案(滴定)劑量的ATD。英國的一項真實世界研究顯示，阻斷替代組與滴定組相比，藥物治療失敗率顯著增高(46.8%vs29.9%)，更容易在ATD治療期間癥狀難以控制或在ATD停止治療后復(fù)發(fā)[8]。但一項隨機(jī)臨床試驗發(fā)現(xiàn)滴定法與阻斷替代法治療12個月的GD患者的復(fù)發(fā)率無差異[6]，并且長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)滴定方案相比，沒有明確證據(jù)表明阻滯替代療法可降低復(fù)發(fā)率[2]。因此，滴定方案應(yīng)當(dāng)作為第一線治療方法[15]。

1.7 促甲狀腺激素受體抗體 促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)是GD發(fā)生的主要原因和特征性抗體。一項回顧性觀察性單中心研究發(fā)現(xiàn)，在診斷時和治療前，GD復(fù)發(fā)組比緩解組TRAb水平更高[13]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在ATD停藥后的3年觀察期內(nèi)，高活性TRAb組甲亢復(fù)發(fā)率明顯高于中活性及低活性兩組[16]。另一項涉及659例GD患者的隊列研究也發(fā)現(xiàn)，與TRAb陽性患者相比，TRAb陰性ATD治療后復(fù)發(fā)率明顯降低(12.9%vs47.5%，P<0.001)，TRAb是GD復(fù)發(fā)的預(yù)測標(biāo)志物[8]。甲狀腺刺激性抗體(TSAb)是TRAb的一種，可刺激甲狀腺細(xì)胞增殖及引起功能亢進(jìn)；Liu等[7]研究也表明，停藥時TSAb陽性滴度是復(fù)發(fā)的危險因素。另一項前瞻性隨機(jī)臨床試驗也發(fā)現(xiàn)， ATD治療12個月后TRAb陽性的患者復(fù)發(fā)率高于TRAb陰性患者(72.5%vs36.8%)[6]。因此，TRAb水平是預(yù)測ATD治療后不良結(jié)局的重要因素，也是監(jiān)測病情復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標(biāo)。在ATD治療前，TRAb水平越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高；在ATD停藥后TRAb陽性的甲亢患者復(fù)發(fā)風(fēng)險增高。

1.8 維生素D 維生素D因其在骨骼和礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的主要作用而聞名，然而目前已經(jīng)證明維生素D具有強大的免疫調(diào)節(jié)作用，在自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，并可能導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生和(或)發(fā)展。韓國的一項回顧性研究顯示，較低血清25-羥維生素D水平與GD復(fù)發(fā)率較高有關(guān)，血清25-羥維生素D可能是預(yù)測ATD停藥后GD復(fù)發(fā)的獨立危險因素[17]。Yasuda等[18]也發(fā)現(xiàn)低維生素D水平與較低的緩解率有關(guān)，沒有緩解的女性GD患者的血清維生素D水平顯著低于緩解患者。盡管需要進(jìn)一步研究，但目前的研究結(jié)果表明，低維生素D水平可能會是復(fù)發(fā)的危險因素。

2 遺傳參數(shù)

GD是碘充足地區(qū)最常見的原因，GD的發(fā)展是遺傳，環(huán)境和內(nèi)源因素之間的復(fù)雜相互作用的結(jié)果，并且遺傳因素在GD發(fā)展中有著主要的病因?qū)W作用，而環(huán)境因素可能在控制遺傳易感的人群是否發(fā)展為臨床明顯GD方面起主導(dǎo)作用。人類白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)可顯著影響人類對許多自身免疫特征和復(fù)雜的自身免疫疾病的敏感性，HLA復(fù)合體包含三個主要區(qū)域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，其中Ⅱ類分子對GD尤為重要。與HLA區(qū)域外的GD相關(guān)的最強危險因素之一是1p13.3-13.1號染色體上的PTPN22基因[19]。一項前瞻性、多中心、觀察性研究納入178例初發(fā)未經(jīng)治療的GD患者，旨在建立一個預(yù)測模型，以計算一個療程的ATD治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險。在ATD治療1年后停藥，并對患者進(jìn)行了2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn) HLA亞型DQB1*02，DQA1*05和DRB1*03及1858C/T單核苷酸的基因分型PTPN22基因多態(tài)性(SNP)是復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[4]。

對于易感基因，Kim等[20]發(fā)現(xiàn)CD40中的CC基因型，CTLA-4外顯子1中的GG基因型及CTLA-4啟動子區(qū)域中的CC基因型與ATD停藥后的臨床結(jié)局沒有顯著關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為與GD發(fā)展相關(guān)的遺傳標(biāo)記不能代替臨床參數(shù)來用于預(yù)測GD患者的復(fù)發(fā)，GD的復(fù)發(fā)與CD40和CTLA-4基因的疾病易感等位基因之間無關(guān)。而臺灣的一項研究分析的遺傳因素是4個共刺激基因，包括傳入(CTLA-4、CD28、ICOS)和傳出(CD40)共刺激基因，四個SNPS與疾病復(fù)發(fā)有顯著關(guān)聯(lián)：發(fā)現(xiàn)在CTLA-4處的rs231775以及CD40處的rs745307、rs11569309和rs3765457與ATD停藥后復(fù)發(fā)有顯著關(guān)聯(lián)，因而CTLA-4和CD40的風(fēng)險等位基因與ATD停藥后復(fù)發(fā)有關(guān)[12]。另一項來自土耳其的研究也顯示，土耳其人口中CTLA分子的A/G多態(tài)性與GD的發(fā)生有關(guān)，其中的GG基因型頻率明顯增高，并且與停用PTU治療后復(fù)發(fā)率增加有關(guān)[21]。印度尼西亞的一項病例對照研究也發(fā)現(xiàn)，外顯子1的49位密碼子第17位核苷酸的CTLA-4基因的GG基因型是GD患者復(fù)發(fā)的危險因素，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)含子1的TSHR基因SNP rs2268458的CC基因型也是復(fù)發(fā)的危險因素[22]。

日本的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，GD復(fù)發(fā)患者的唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素1(SIGLEC1)mRNA水平顯著高于長期緩解患者，并且SIGLEC1 mRNA水平(≥258.9拷貝)顯著區(qū)分GD復(fù)發(fā)與長期緩解的患者(P<0.0001；敏感性66.7%，特異性70.1%)，可作為新型生物標(biāo)志物預(yù)測GD的復(fù)發(fā)[23]。

總之，目前的研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4、CD40、HLA、PTPN22 C/T及TSHR基因多態(tài)性、SIGLEC1 mRNA水平與GD患者復(fù)發(fā)相關(guān)，但遺傳標(biāo)記不能代替臨床參數(shù)來用于預(yù)測GD患者的復(fù)發(fā)，在考慮患者的遺傳背景時也應(yīng)考慮臨床參數(shù)。

3 結(jié)論

總之，吸煙、大的甲狀腺腫、高TRAb水平、低維生素D水平、CTLA-4、CD40、HLA、PTPN22 C/T及TSHR基因多態(tài)性、SIGLEC1 mRNA水平在ATD治療后很可能發(fā)生甲亢的復(fù)發(fā)；而年齡、性別、嚴(yán)重的甲亢對復(fù)發(fā)的影響尚不確定。并且，遺傳參數(shù)不能代替臨床參數(shù)來用于預(yù)測GD患者的復(fù)發(fā)，在考慮患者的遺傳背景時也應(yīng)考慮臨床參數(shù)。