還原型谷胱甘肽治療肺癌放療中對(duì)放射性肺損傷及血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平的影響

唐 楠 高玉華 王海燕 陳 婧 李潤(rùn)浦

肺癌在我國(guó)作為常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率極高，對(duì)患者及患者家庭生活造成了極大影響。大部分肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)失去治愈的可能，而肺癌晚期患者治愈率更低[1]。為了深化研究，我院對(duì)2016年7月到2018年2月來(lái)院就診的92例肺癌晚期患者進(jìn)行治療觀察，選取46例肺癌患者在常規(guī)放射治療的基礎(chǔ)上增加還原型谷胱甘肽藥物治療的方式治療，由此得出最終結(jié)果。

1 材料與方法

1.1 一般資料

資料源于2016年7月至2018年2月來(lái)我院就診的肺癌患者共92例，隨機(jī)分成兩組，其中對(duì)照組46例，男性26例，女性20例，年齡為35～76歲，平均為(55.31±12.27)歲，病理類型：鱗癌26例，腺癌20例，放療方式：適形放療15例，調(diào)強(qiáng)放療31例。觀察組46例，男性25例，女性21例，年齡為38～79歲，平均為(59.14±11.62)歲，病理類型：鱗癌29例，腺癌17例，放療方式：適形放療17例，調(diào)強(qiáng)放療29例。兩組患者在一般資料方面經(jīng)過(guò)對(duì)比沒(méi)有明顯差異，故沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組患者均簽署了知情同意書(shū)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌；臨床資料完整；預(yù)生存期大于半年，KPS評(píng)分大于70分(生活能自理，但不能維持正常的生活和工作)；沒(méi)有接受過(guò)全肺切除手術(shù)；患者近期沒(méi)有接受影響研究的治療，均為初次放療；無(wú)放療禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者，如凝血功能異常、糖尿病、高血壓、嚴(yán)重細(xì)菌感染、自身免疫病等；患有合并慢性支氣管肺炎、肺源性心臟病、嚴(yán)重肺間質(zhì)纖維化、肺氣腫者；肝腎功能不全者；過(guò)往接受過(guò)肺部放射治療或已行一側(cè)全肺切除者；對(duì)所研究藥物有過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)放射治療有禁忌的患者；臨床資料不完整者；出現(xiàn)肺癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者。

1.2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行必要的身體檢查，包括但不限于胸部CT、肺功能檢查、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能檢查、免疫系統(tǒng)檢查等。治療前，對(duì)患者進(jìn)行急性放射損傷分級(jí)評(píng)分。

對(duì)照組采用放射治療，首先明確腫瘤靶區(qū)，臨床靶區(qū)及計(jì)劃靶區(qū)，根據(jù)患者的肺功能、危及器官受量，使用劑量體積直方圖與等劑量曲線實(shí)施綜合評(píng)價(jià)，確定治療計(jì)劃。適形放療與調(diào)強(qiáng)放療均采用3～5照射野，放療劑量45～70 Gy，小細(xì)胞肺癌者劑量為45～60 Gy，非小細(xì)胞性肺癌者95%臨床靶區(qū)劑量為60～70 Gy，2.0 Gy/次，每天5次。雙肺行20 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積之比要小于30%；雙肺接受30 Gy劑量照射的則小于20%；雙肺行5 Gy照射的則小于48%；心臟接受40 Gy照射的心臟體積占心臟總體積之比小于50%；脊髓受量不超過(guò)45 Gy。放療前和放療中給予以鉑類為基礎(chǔ)的2聯(lián)化療方案治療4個(gè)周期。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加還原型谷胱甘肽藥物治療，將1.2 g還原型谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031265)溶于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，充分混合均勻，制成藥液，每日一次靜脈滴注約15 min，從放療第1天開(kāi)始給藥直至放療結(jié)束。兩組均以4周為1個(gè)治療周期，治療4個(gè)周期。

1.3 觀察項(xiàng)目

觀察兩組患者放射性肺損傷發(fā)生情況，并分別于放療前后測(cè)定患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平。

1.4 觀察判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(CR，complete response)：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解(PR，partial response)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(SD，stable disease)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；疾病發(fā)展(PD，progressive disease)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶[2]?？傆行?(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

經(jīng)治療觀察組肺癌晚期患者總有效率為78.26%，明顯高于對(duì)照組的52.17%(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較/例

2.2 兩組放射性肺損傷發(fā)生率比較

觀察組中共出現(xiàn)4例放射性肺損傷者，包括1級(jí)肺損傷3例、2～3級(jí)肺損傷1例，總發(fā)生率為8.70%，遠(yuǎn)低于對(duì)照組的26.09%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組放射性肺損傷發(fā)生率比較/例

2.3 兩組患者放療前后血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平的變化

放療后，相比對(duì)照組患者的IL-6、TNF-α、TGF-β水平，觀察組患者以上指標(biāo)水平明顯更低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組肺癌晚期患者放療前后血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平的變化

注：相比放療后的對(duì)照組，*為P<0.05。

3 討論

本次研究中在放射治療的基礎(chǔ)上增加還原型谷胱甘肽藥物治療的觀察組總有效率為78.26%，明顯高于對(duì)照組的52.17%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能源于谷胱甘肽細(xì)胞膜保護(hù)功能。觀察組放射性肺損傷發(fā)生率為8.70%，遠(yuǎn)低于對(duì)照組放射性肺損傷發(fā)生率26.09%；且放療后，相比對(duì)照組患者，觀察組患者的血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平明顯更低，可見(jiàn)加用還原性谷胱甘肽治療有利于降低患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平，減少放射性肺損傷的發(fā)生。放射性肺損傷是肺癌患者在接受放射治療后最為嚴(yán)重也是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，所以有效控制放射性肺損傷的發(fā)生，降低放射性肺損傷的損傷程度至關(guān)重要。放射性肺損傷是由于肺組織中的細(xì)胞因子發(fā)生病理變化而導(dǎo)致的，IL-6、TNF-α、TGF-β等細(xì)胞因子均有參與其中。IL-6主要由肺泡II型上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞及肺成纖維細(xì)胞生成，可引起肺泡炎癥，崔瑩等[3-5]在研究中就得出接受照射的小鼠肺組織中的IL-6表達(dá)水平明顯高于未接受照射的小鼠；TNF-α可啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，王忠明等[6-8]在研究中就指出接受放療后的小鼠肺部TNF-α水平明顯升高，且可通過(guò)敲除小鼠TNF-α受體來(lái)減輕放射性肺損傷，可見(jiàn)TNF-α是介導(dǎo)放射性肺損傷的1個(gè)關(guān)鍵因子；TGF-β同樣是放射性肺損傷發(fā)生過(guò)程中的1個(gè)重要參與因子，鄭芳芳等在研究中就指出放療時(shí)TGF-β1水平越高者，放射性肺損傷的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。

本研究觀察組放射性肺損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，可能與還原型谷胱甘肽對(duì)患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平的調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，觀察組患者放療后血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平明顯低于對(duì)照組也驗(yàn)證了這一點(diǎn)。還原型谷胱甘肽是1種天然三肽,廣泛分布于人體細(xì)胞內(nèi)，主要含有半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸。還原型谷胱甘肽含有巰基，可以人體自由基結(jié)合，生成酸性物質(zhì)，該物質(zhì)易代謝降解，很容易排出體外；同時(shí)巰基還與氧自由基發(fā)生中和反應(yīng)，阻礙過(guò)氧化脂質(zhì)的生成，從而保護(hù)肺細(xì)胞免受損傷，避免或減輕放射性肺損傷。還原性谷胱甘肽中含的氨基酸是人體必需的氨基酸，是細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的重要原材料，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，從而起到保護(hù)肺細(xì)胞的作用[9-12]。還原型谷胱甘肽可大大減少體內(nèi)因放射治療產(chǎn)生的自由基的含量，減少了肺組織成纖維細(xì)胞增生或者過(guò)氧化損傷，對(duì)細(xì)胞膜有保護(hù)作用，同時(shí)可恢復(fù)受損細(xì)胞功能，減輕因放射治療產(chǎn)生的各種損傷[13-15]。

綜上所述，肺癌患者在常規(guī)放療基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽可有效降低放射性肺損傷發(fā)生率，并能有效降低血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平，減輕炎癥反應(yīng)，有利于放射性肺損傷的防治。而對(duì)于還原型谷胱甘肽通過(guò)調(diào)節(jié)血清IL-6、TNF-α、TGF-β水平來(lái)預(yù)防或減輕放射性肺損傷的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究。