貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺治療惡性復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的療效

李化龍 強(qiáng) 銘 黃小琴 蔡樹華 楊啟雯

顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤多數(shù)為惡性膠質(zhì)瘤，呈浸潤性生長，與周圍正常組織分界不清，細(xì)胞分裂更新速度快，手術(shù)完全切除困難，術(shù)后即使給予輔助治療(同步放化療后輔助替莫唑胺化療)，仍具有復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、影響生活質(zhì)量等缺點。首次診斷時使用的放化療方案在腫瘤復(fù)發(fā)后再次使用療效差，腫瘤不易控制。有研究[1]報道，對于復(fù)發(fā)腦惡性膠質(zhì)瘤患者，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上同時給予抗血管生成藥效果較滿意，疾病控制率較單純化療提高約12%。本研究對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺進(jìn)行治療，也獲得了較滿意效果，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第901醫(yī)院腫瘤五科2014 年2 月至2018 年2月收治的復(fù)發(fā)性腦惡性膠質(zhì)瘤患者62例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)手術(shù)病理證實為高級別惡性膠質(zhì)瘤(Ⅲ、Ⅳ級)；②影像學(xué)檢查提示腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤在影像學(xué)上可被測量；③術(shù)后按中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南[2]標(biāo)準(zhǔn)治療(術(shù)后替莫唑胺同步放療聯(lián)合替莫唑胺輔助化療6個周期)；④患者年齡18～70 歲；⑤Karnofsky評分[3]1349≥70分；⑥無化療禁忌證，治療意愿積極。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因其他疾病使用貝伐單抗；②心、肺、腎功能嚴(yán)重不全者；③不能配合治療或正在參與其他臨床試驗者；④凝血功能異常，嚴(yán)重血栓，因其他疾病近來使用抗凝藥物治療者。按信封法分為觀察組和對照組，各31例。觀察組男性19例，女性12例；間變性細(xì)胞瘤14例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤17例；年齡18～70 歲，平均(47.50±8.02)歲。對照組男性18例，女性13例；間變性細(xì)胞瘤16例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤15例，年齡19～69歲，平均(46.10±8.95)歲。兩組患者性別、病理診斷、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，經(jīng)院倫理委員會同意并通過。

1.2 治療方法 兩組患者均空腹口服替莫唑胺膠囊(劑量密集方案)(江蘇天士力股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110153，每粒50 mg)100～120 mg/m2，連續(xù)治療7 d后間隔1周，繼續(xù)用藥7 d，間隔1周后為1個療程?；颊吆罄m(xù)的化療中，若骨髓抑制，中性粒細(xì)胞計數(shù)>1.5×109/L，替莫唑胺劑量可減少80 mg/m2。觀察組同時使用貝伐珠單抗注射液(羅氏制藥公司，國藥準(zhǔn)字S20100023，每支100 mg)5 mg/m2加0.9%氯化鈉溶液100～250 mL 稀釋，靜脈滴注，2周1次，滴注時間≥90 min，若無不良反應(yīng)，滴注時間可降至60 min。兩組患者分別在化療2個療程后評價療效1次(頭顱增強(qiáng)磁共振及不良反應(yīng))，若發(fā)生疾病進(jìn)展，不再繼續(xù)化療，穩(wěn)定或緩解者繼續(xù)原方案化療2個療程后評價療效，共4個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①采用實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors RECIST)[4]：完全緩解(complete remission CR)，病灶完全消失且維持4周以上；部分緩解(partial remission PR)，病灶縮小至少30%，至少維持4 周，且不出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease SD)，介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間；疾病進(jìn)展(progressive disease PD)，病灶兩徑乘積增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)：參照CTC 3.0版[3]1353-1360(common terminology for adverse events V3.0)分5度：0、1、2、3、4。③觀察兩組無進(jìn)展生存時間：腫瘤疾病患者從接受治療開始，到疾病進(jìn)展或任何原因的死亡之間的時間；6月無進(jìn)展生存率是在治療至6個月時患者的無進(jìn)展生存率(6-month progression-free-survival,6m-PFS)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，計數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，率的比較采用單項有序秩和檢驗，無進(jìn)展生存時間采用KapLan-Meier 法進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較 觀察組疾病控制率優(yōu)于對照組(83.9%比48.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.754，P=0.006)。見表1。

表1 兩組患者治療療效比較[例 %]

注：CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為疾病穩(wěn)定，PD為疾病進(jìn)展

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿等，其中多數(shù)為1～2度不良反應(yīng)，3度不良反應(yīng)少；觀察組高血壓和蛋白尿發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)對癥處理后，高血壓控制在正常范圍，蛋白尿未影響治療，兩組其余不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較(例)

2.3 兩組患者無進(jìn)展生存情況比較 對照組中位無進(jìn)展生存時間為16.5周，6m-PFS為20.4%，觀察組中位無進(jìn)展生存時間為21.5周，6m-PFS為42.9%，兩組6m-PFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.724，P=0.030)。見圖1。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存曲線比較

3 討論

惡性腦膠質(zhì)瘤是臨床常見的顱腦腫瘤，占顱腦腫瘤的60%左右，也是易復(fù)發(fā)、病死率較高的實體瘤之一。首次確診高級別惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)的替莫唑胺同步放療和替莫唑胺輔助化療(STUPP方案)，其5年生存率約10%。有學(xué)者[5]報道，惡性腦膠質(zhì)瘤在腫瘤完全切除后，術(shù)后按期行同步放化療及輔助化療，近期局部控制率好，患者生活質(zhì)量改善，但仍不能阻止其復(fù)發(fā)。因其浸潤性生長的特點，即使肉眼下完整切除，周圍正常組織中可有亞臨床病灶存在。惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后的再次手術(shù)的1、3、5年生存率分別是77.7%、11.1%和3.7%[6]。在臨床中，大多數(shù)復(fù)發(fā)腫瘤，再次手術(shù)預(yù)后較差[7]。

替莫唑胺是一種咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，口服給藥，易通過血腦屏障，具有吸收迅速、生物利用度高等優(yōu)勢。貝伐珠單抗是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的單克隆抗體，其機(jī)制阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路[8]。研究[9]已證實，腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞能分泌VEGF，特別是在Ⅲ、Ⅳ級惡性膠質(zhì)瘤中VEGF可達(dá)90%以上，高于正常腦組織，表達(dá)豐富的VEGF惡性腦膠質(zhì)瘤組織與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，此也是抗血管藥物治療高級別腦膠質(zhì)瘤的理論基礎(chǔ)。本研究通過對未再次手術(shù)的復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者給予“替莫唑胺密集方案+貝伐單抗”聯(lián)合治療，疾病控制率達(dá)83.9%、無進(jìn)展生存時間達(dá)21.8周，均優(yōu)于對照組，與相關(guān)報道[10-11]基本一致。貝伐單抗的主要不良反應(yīng)：①高血壓、充血性心力衰竭；高血壓多發(fā)生在使用抗血管藥物2個周期后[12]，多數(shù)患者為1～2級高血壓[13]；②可見腎病綜合征，表現(xiàn)為蛋白尿；③可見胃腸道穿孔；④部分患者可表現(xiàn)為出血，以鼻出血常見，致命性肺出血少見。

綜上，對復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者，采用替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗，近期療效好，患者無進(jìn)展生存時間長，遠(yuǎn)期療效尚需大宗病例研究證實。