塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白家族與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李 俏 曹 淵 蔡慧君 曹三成

塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白(collapsin response mediator proteins，CRMPs)家族，又名TOAD-64/Ulip-2/DRP-2家族，目前包含CRMP1、2、3、4、5共5個(gè)成員，他們?cè)谖锓N間高度保守，均為胞質(zhì)磷酸化蛋白，其中CRMP1、2、3和4顯示75%的同源性，CRMP5顯示50%同源性[1-2]。該家族最早被發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，能介導(dǎo)神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，是神經(jīng)系統(tǒng)損傷和相關(guān)疾病的熱門(mén)潛在治療靶點(diǎn)[3-5]。近年的研究[6-7]表明，CRMPs家族與腫瘤發(fā)展也有密切關(guān)系，現(xiàn)做以下綜述。

1 CRMP1與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后

CRMP1是細(xì)胞外導(dǎo)向因子，功能與信號(hào)素3A(Sema-3A)類似，可協(xié)助細(xì)胞軸突的定向延伸和細(xì)胞骨架的重組[5]。研究者運(yùn)用基因微陣列法檢測(cè)肺腺癌細(xì)胞株中的基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CRMP1表達(dá)與肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)[6-7]，而免疫組化結(jié)果也顯示，CRMP1在肺癌中的檢出率明顯低于鄰近的正常組織，且其表達(dá)水平與預(yù)后密切相關(guān)，低表達(dá)組患者處于肺癌晚期并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，高表達(dá)組患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期明顯高于低表達(dá)組[8]。同時(shí)，過(guò)表達(dá)CRMP1的肺癌細(xì)胞形態(tài)由梭狀條索型變成圓形或者橢圓形，偽足也明顯減少，細(xì)胞侵襲能力下降。

目前，已在肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)可以調(diào)控CRMP1的上游分子：環(huán)氧化酶-2(cytochrome oxidase-2，COX-2)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)。COX-2抑制劑能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞周期和周圍血管的生成，來(lái)達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[9]。COX-2對(duì)CRMP1的調(diào)節(jié)起著重要作用，可以劑量依賴性地抑制CRMP1 mRNA和蛋白水平的表達(dá)，具體機(jī)制是通過(guò)抑制特異蛋白1(specificity protein 1, Sp1)DNA復(fù)合物的形成和增強(qiáng)啟動(dòng)子區(qū)域轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(CCAAT enhancer binding protein alpha, CEBPA)的活性實(shí)現(xiàn)的[10]。CTGF是一種分泌蛋白，整合連接在細(xì)胞膜的表面[11]。CTGF在人肺腺癌中表達(dá)，與侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，其在腫瘤組織中表達(dá)越低，腫瘤分期越差，淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移越早，復(fù)發(fā)率越高，患者生存期越短[12]。而CRMP1是CTGF的下游靶點(diǎn)，在肺癌細(xì)胞中起著抗侵襲和抗轉(zhuǎn)移的作用，是潛在的抑癌基因。

2011年，Pan等[13]發(fā)現(xiàn)了一種新的人類CRMPs家族蛋白，與CRMP1相似但分子量更大，命名為長(zhǎng)形塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(long collapsin response mediator proteins 1, LCRMP1)，原有的Y也可稱為短型(short collapsin response mediator proteins 1, SCRMP1)。與CRMP1不同，LCRMP1的表達(dá)與肺癌細(xì)胞的侵襲性呈正相關(guān)，轉(zhuǎn)移淋巴節(jié)中LCRMP1的表達(dá)也遠(yuǎn)高于原發(fā)病灶。同時(shí)，LCRMP1表達(dá)與患者總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)，被認(rèn)為是一種促癌基因，在非小細(xì)胞肺癌中可作為一個(gè)新的預(yù)后標(biāo)志物。

髓母細(xì)胞瘤是小兒較常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤之一。Li等[14]證實(shí),CRMP1能抑制細(xì)胞絲狀偽足和應(yīng)激纖維的形成，從而抑制髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。其前期研究[15]表明，高遷移率族蛋白(high mobility group AT-hook，HMGA1)能促進(jìn)髓母細(xì)胞瘤的發(fā)育，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲過(guò)程，在HMGA1敲除的細(xì)胞中能夠觀察到CRMP1表達(dá)上調(diào)。而進(jìn)一步的研究[14]表明，HMGA1和CRMP1在髓母細(xì)胞瘤中表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，HMGA1能夠直接靶向結(jié)合在CRMP1的啟動(dòng)子上，通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)CRMP1的表達(dá)來(lái)參與髓母細(xì)胞瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是腫瘤遷移和侵襲過(guò)程中的重要起始步驟，包含上皮細(xì)胞骨架及形態(tài)向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變過(guò)程[16]，其中Snail是EMT過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子[17]。Cai等[18]發(fā)現(xiàn),CRMP1在前列腺癌組織等多種癌細(xì)胞系中明顯下調(diào)，是潛在的治療靶點(diǎn)。CRMP1能促進(jìn)組蛋白去乙?；⒅苯右种芐nail功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞EMT，同時(shí)參與調(diào)解前列腺上皮和前列腺癌中由Snail或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor beta 1, TGF-β1)誘導(dǎo)的EMT抗性。另外，該研究還證實(shí)了抑制CRMP1表達(dá)能夠調(diào)控肌動(dòng)蛋白和WAVE1(一種肌動(dòng)蛋白成核復(fù)合物Arp2/3的激活劑)的結(jié)合過(guò)程，促進(jìn)應(yīng)激纖維的形成，進(jìn)一步證實(shí)了CRMP1很可能作為控制前列腺癌轉(zhuǎn)移的新治療靶點(diǎn)。

2 CRMP2與腫瘤的預(yù)后

對(duì)CRMP2的研究主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面。CRMP2參與神經(jīng)細(xì)胞的微管形成，而該功能受多種磷酸激酶的調(diào)節(jié)，磷酸化的CRMP2為失活狀態(tài)。Pooladi等[19]通過(guò)二維電泳法將神經(jīng)膠質(zhì)瘤及正常腦組織的蛋白提取物進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)CRMP2蛋白在腦腫瘤組織表達(dá)明顯上調(diào)，是潛在的癌基因，其還發(fā)現(xiàn)CRMP2的蛋白pH等電點(diǎn)也與正常腦組織中不同，研究者推測(cè)是蛋白磷酸化過(guò)程導(dǎo)致了這種差異。其中，Rho蛋白激酶(Rhodopsin)促進(jìn)CRMP2的磷酸化，可抑制其微管聚集和形成過(guò)程，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和聚集。

CRMP2也同樣被發(fā)現(xiàn)與肺癌相關(guān)，其在正常組織和非小細(xì)胞肺癌組織的胞質(zhì)中均有表達(dá)，但是在肺癌組織胞質(zhì)表達(dá)更強(qiáng)，而磷酸化的CRMP2蛋白主要在腫瘤組織的細(xì)胞核中表達(dá)[20]。該研究還得出,胞質(zhì)CRMP2蛋白的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)關(guān)，而沒(méi)有接受輔助治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，總生存期較短的患者具有高水平磷酸化CRMP2蛋白的表達(dá)。這表明，磷酸化的CRMP2蛋白水平高低與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后相關(guān)。

CRMP2在正常組織和結(jié)腸癌組織中都有表達(dá)，但其在結(jié)腸癌中的表達(dá)要明顯增加，陽(yáng)性率達(dá)58.6%。而在90%以上的癌旁組織中，CRMP2蛋白表達(dá)呈陰性或弱陽(yáng)性，其他家族成員目前未檢測(cè)到類似現(xiàn)象[21]。該研究還發(fā)現(xiàn)，CRMP2蛋白在大腸癌早期組織中的表達(dá)要明顯高于晚期組織，在有早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織中也較高。在大腸癌患者的血漿中同樣發(fā)現(xiàn)CRMP2明顯升高，可惜的是，研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)CRMP2蛋白高表達(dá)與腫瘤的預(yù)后和進(jìn)展的相關(guān)性。這提示，CRMP2或許可作為大腸癌診斷的參考指標(biāo)，但是其對(duì)判斷預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值仍值得商榷[21]。

Shimada等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中CRMP2 mRNA和蛋白表達(dá)水平均比正常組織中減少，而在CRMPs家族的其他成員并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，提示非磷酸狀態(tài)的CRMP2可能并不具有促進(jìn)癌癥侵襲轉(zhuǎn)移的作用。CRMP2的表達(dá)與乳腺癌的組織學(xué)特征、腫瘤體積大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)和腫瘤分期并沒(méi)有直接關(guān)系。但磷酸化的CRMP2蛋白只在乳腺癌組織中表達(dá)，而正常乳腺組織中不表達(dá)，其中細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5(cyclin—dependent Kinase 5，Cdk5)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3 beta，GSK-3β)是該磷酸化過(guò)程的重要磷酸激酶，而Cdk5和GSK-3β能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力[23]。提示在乳腺上皮中，CRMP2被Cdk5 和GSK-3β激酶磷酸化而功能喪失，促進(jìn)了乳腺癌發(fā)生和發(fā)展。

從以上研究可見(jiàn)，CRMP2在上述幾種不同腫瘤組織中的差異性表達(dá)(在非小細(xì)胞肺癌和大腸癌中高表達(dá)，在乳腺癌中低表達(dá))與臨床預(yù)后無(wú)關(guān)。但在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中常有磷酸化CRMP2的表達(dá)，卻與患者的預(yù)后息息相關(guān)。因此，磷酸化CRMP2被認(rèn)為是一種潛在的、與臨床預(yù)后有關(guān)的指標(biāo)。在膀胱癌組織中，CRMP2表達(dá)水平與腫瘤分級(jí)呈正相關(guān)，且CRMP2高表達(dá)患者復(fù)發(fā)率、腫瘤進(jìn)展率和死亡率明顯高于低表達(dá)患者，提示CRMP2既是膀胱癌進(jìn)展過(guò)程的促癌因子，又是其預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。

3 CRMP3與腫瘤細(xì)胞凋亡

關(guān)于CRMP3的研究較少，目前未見(jiàn)其與腫瘤相關(guān)的直接證據(jù)。研究[25-26]表明，該基因定位在染色體10q25.2-q26區(qū)域，該區(qū)域在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中突變率高，并包含多個(gè)腫瘤抑制基因，且該家族蛋白間結(jié)構(gòu)保守性與同源性較高，提示了其可能與腫瘤相關(guān)。

細(xì)胞凋亡程序異常是腫瘤細(xì)胞最重要的特征之一[27]。P53是抑瘤基因中的明星分子，能通過(guò)調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)參與細(xì)胞周期阻滯、DNA損傷和細(xì)胞凋亡過(guò)程[28]。Yoshida等[29]首先使用芯片分析技術(shù)篩選并通過(guò)后續(xù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)CRMP3是P53的下游靶基因，在P53表達(dá)缺失的細(xì)胞系中導(dǎo)入外源性表達(dá)的P53，CRMP3基因表達(dá)上調(diào)，抗癌藥物處理也能誘導(dǎo)CRMP3的表達(dá)。而P53能與CRMP3的啟動(dòng)子直接結(jié)合，激活后者的轉(zhuǎn)錄表達(dá)使之表達(dá)上調(diào)，同時(shí)參與DNA損傷過(guò)程，這提示CRMP3有可能是一個(gè)新的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子及潛在的抑瘤基因。Quach等[30]也發(fā)現(xiàn)，CRMP3參與細(xì)胞染色質(zhì)的核心成分——組蛋白H4的去乙?；^(guò)程，阻滯下游轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，降低轉(zhuǎn)錄因子E2F1的抑制程度，從而參與轉(zhuǎn)錄因子E2F1依賴的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，進(jìn)一步證實(shí)CRMP3具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。但是該分子是否在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色，有待進(jìn)一步的研究。

4 CRMP4與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后

CRMP4與前列腺癌轉(zhuǎn)移過(guò)程相關(guān)，是提示其預(yù)后的潛在指標(biāo)。Gao等[31]通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)譜的分析發(fā)現(xiàn)，CRMP4基因在良性前列腺增生和前列腺癌中差異性表達(dá)，且CRMP4在有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌中表達(dá)明顯降低。進(jìn)一步的隨訪結(jié)果也顯示，前列腺癌病灶較為局限，對(duì)于CRMP4表達(dá)相對(duì)較低的患者，更易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。Liu等[32]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性前列腺癌中CRMP4基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG(胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘧啶)位點(diǎn)甲基化率極高，而局限性前列腺癌及非腫瘤組織CpG位點(diǎn)則未甲基化或僅偶發(fā)的甲基化。CRMP4作為一種磷酸化蛋白參與細(xì)胞偽足中肌動(dòng)蛋白的組成，并可以調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的組裝，這些特性可能與其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的功能有關(guān)。

Hiroshima等[33]報(bào)道,在胰腺癌中只發(fā)現(xiàn)CRMPs家族中CRMP4的表達(dá)，且其水平明顯高于正常胰腺組織；他們還發(fā)現(xiàn)沉默了CRMP4基因的胰腺癌細(xì)胞侵襲能力減弱，但并沒(méi)有影響其增殖能力；同時(shí)CRMP4在低分化腺癌中的表達(dá)要高于其他組織類型的腫瘤。研究[33]表明，CRMP4的表達(dá)與嚴(yán)重的靜脈浸潤(rùn)和肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān)，而其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胰內(nèi)外神經(jīng)叢浸潤(rùn)、治愈率或復(fù)發(fā)率(定義為在平均24.6個(gè)月的觀察期中，沒(méi)有再次檢測(cè)到腫瘤組織的患者或再次檢測(cè)到腫瘤組織的患者占所有納入患者的百分?jǐn)?shù))無(wú)關(guān)。通過(guò)多元回歸分析，研究者認(rèn)為CRMP4是影響胰腺癌總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CRMP4的表達(dá)與淋巴結(jié)浸潤(rùn)情況和患者無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)短有密切關(guān)系。

Gaetano等[34]曾發(fā)現(xiàn),在視黃酸誘導(dǎo)分化的神經(jīng)母細(xì)胞中，CRMP4 mRNA表達(dá)增加。新近研究[35-36]發(fā)現(xiàn)，在維甲酸分化誘導(dǎo)下，神經(jīng)母細(xì)胞瘤CRMP4的蛋白水平升高。CRMP4很難在分化差的神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織細(xì)胞中檢測(cè)到，而在神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤中正在向神經(jīng)元分化中和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中完全分化的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)。此外，在神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的向神經(jīng)元分化的細(xì)胞中，CRMP4的表達(dá)要高于向其他方向分化的細(xì)胞，且并未發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)節(jié)周圍的正常的節(jié)細(xì)胞中有CRMP4的表達(dá)[35]。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的這些研究發(fā)現(xiàn)類似于CRMP4在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)，這證明了在神經(jīng)細(xì)胞分化過(guò)程中存在著CRMP4表達(dá)的一過(guò)性升高。

CRMP4具有多種剪接異構(gòu)體，在不同腫瘤中的表達(dá)水平和功能均存在差異，在同種腫瘤中也可能有不同。CRMP4在前列腺癌中表達(dá)下調(diào)，且在發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌中表達(dá)更低，而在胰腺癌中CRMP4呈高表達(dá)[31, 33]。Pan等[13]研究發(fā)現(xiàn)，LCRMP1促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的侵襲能力，而SCRMP1在其中起到拮抗作用。其還證明在N-末端第22至72的氨基酸序列片段對(duì)絲狀偽足的形成十分重要，該片段與CRMP2的核心區(qū)域結(jié)合可以促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞絲狀偽足的形成。胰腺癌細(xì)胞系Capan -1中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)長(zhǎng)度為75 kDa 的CRMP4異構(gòu)體(CRMP4b)，其與LCRMP1在N-末端的22至72氨基酸序列完全同源。因此，CRMP4b可能參與了胰腺癌的惡性變過(guò)程。在神經(jīng)突觸中，分子量75 kDa的CRMP4長(zhǎng)異構(gòu)體(LCRMP4、CRMP4b或TUC-4b)和短異構(gòu)體(CRMP4a或TUC-4A)也表現(xiàn)出相反的功能特點(diǎn)[37-38]。Guo等[39]發(fā)現(xiàn)了類似的情況，CRMP4a 和 CRMP4b 在胃癌中發(fā)揮著完全相反的功能。首先，在胃癌組織及腫瘤細(xì)胞系中，CRMP4a低表達(dá)，CRMP4b高表達(dá)。同時(shí)，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，過(guò)表達(dá)CRMP4a或沉默CRMP4b均能抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并能觀察到細(xì)胞出現(xiàn)明顯的G1期阻滯和S期縮短。另外，過(guò)表達(dá)CRMP4a或沉默CRMP4b也能抑制胃癌細(xì)胞的遷移、侵襲和黏附。

5 CRMP5與腫瘤侵襲和預(yù)后

Yu等[40]在非小細(xì)胞肺癌和部分胸腺瘤引起的副腫瘤神經(jīng)綜合癥患者血清中第一次檢測(cè)到了CRMP5的自身免疫抗體，這開(kāi)啟了其在腫瘤研究中的序幕。CRMP5抗體主要在非侵襲性的胸腺瘤患者血清中檢出，CRMP5表達(dá)陰性的患者擁有更長(zhǎng)的生存期，證明CRMP5或許與腫瘤性疾病有關(guān)聯(lián)。肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤作為一種特殊類型的肺部腫瘤，在臨床診斷中經(jīng)常會(huì)被誤診而耽誤治療，所以一旦確診后必須接受多種方式的綜合治療[41]。通過(guò)164個(gè)胸部腫瘤標(biāo)本的隊(duì)列研究[40]顯示，98.6%的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌)中CRMP5蛋白普遍表達(dá)并呈強(qiáng)陽(yáng)性，但在高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中無(wú)表達(dá)。CRMP-5在鱗狀細(xì)胞癌或者腺瘤中無(wú)表達(dá)，在其他部位來(lái)源的肺轉(zhuǎn)移癌中也無(wú)表達(dá)，提示CRMP5表達(dá)具有特異性。CRMP5高表達(dá)于惡性程度較高的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中，但在低度惡性者中表達(dá)甚微，這使其失去了評(píng)估預(yù)后的價(jià)值。而相關(guān)病例報(bào)道[42-44]顯示，患有小細(xì)胞肺癌合并視神經(jīng)副癌綜合癥及多發(fā)動(dòng)眼神經(jīng)共濟(jì)失調(diào)患者的血清和腦脊液中的CRMP5抗體均升高，而摘除肺癌組織后，包括副癌綜合癥的視神經(jīng)癥狀明顯減輕，提示CRMP5抗體是篩查老年癌癥患者伴隨視神經(jīng)損傷的潛在生物標(biāo)記。

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占惡性星形細(xì)胞瘤的80%，預(yù)后極差[45]。研究者分析基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有70個(gè)基因高表達(dá)。由此將納入的膠質(zhì)瘤患者分為兩組，發(fā)現(xiàn)基因高表達(dá)組患者的中位生存期要比整體中位生存期高4倍多。而CRMP5高表達(dá)組患者的預(yù)期壽命不到低表達(dá)組的一半[46];Brot等[47]發(fā)現(xiàn)，CRMP5一般表達(dá)于正常細(xì)胞的胞質(zhì)中，但是在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核內(nèi)均有表達(dá)，其還發(fā)現(xiàn)這種CRMP5核內(nèi)的高表達(dá)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖活性。

另有研究[48]表明，CRMP5在骨肉瘤細(xì)胞系中高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移；其在骨肉瘤組織中也呈現(xiàn)高表達(dá)，且表達(dá)水平與腫瘤患者的生存期呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)，抑制CRMP5的表達(dá)能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且小鼠成瘤實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果，提示CRMP5是一個(gè)極具潛力的治療靶點(diǎn)。

6 結(jié)語(yǔ)和展望

CRMPs是成人神經(jīng)系統(tǒng)中的主要磷酸化蛋白，具有促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和神經(jīng)元分化的生物學(xué)功能，其陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和分化密切相關(guān)。目前研究顯示，CRMPs在多種不同腫瘤中均有表達(dá)，且在這些不同類型腫瘤中的功能不同，多與診斷、進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。目前，關(guān)于CRMPs家族與腫瘤的文獻(xiàn)報(bào)道還較少，而一些研究提示磷酸化的CRMPs表達(dá)或許更為重要。在腫瘤的信號(hào)分子轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，大部分是通過(guò)磷酸化CRMPs路徑產(chǎn)生的，可能與其預(yù)后有關(guān)。另外，雖然CRMPs多表達(dá)于胞質(zhì)中，但也偶見(jiàn)與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的胞核表達(dá)，很可能是其發(fā)揮抑癌或促癌作用的關(guān)鍵點(diǎn)所在。當(dāng)然，目前CRMPs家族在腫瘤領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，需要更多的研究來(lái)探索其具體機(jī)制，尤其是磷酸化的CRMPs蛋白與腫瘤的關(guān)系。