魚(yú)精蛋白半量負(fù)荷劑量加半量微泵輸注法中和肝素的效果

陳小莉 陳 東 郭仲輝 魏利娟 馬亞飛

心臟手術(shù)體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)結(jié)束后，臨床上常用魚(yú)精蛋白拮抗肝素，既往傳統(tǒng)多根據(jù)CPB前肝素的用量，以1∶1～1∶1.5的比例一次性給予魚(yú)精蛋白拮抗。但魚(yú)精蛋白中和肝素速度過(guò)快或比例不當(dāng)時(shí)，可引起異常出血、嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生[1-3]。孟保英等[4]研究采用魚(yú)精蛋白經(jīng)升主動(dòng)脈根部途徑給藥拮抗肝素，唐佳麗等[5]研究采用劑量滴定法中和肝素，但操作繁瑣且存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用受限。為了加強(qiáng)圍術(shù)期的血液保護(hù)，減少魚(yú)精蛋白的毒性反應(yīng)，本研究采用經(jīng)中心靜脈途徑，魚(yú)精蛋白半量負(fù)荷劑量加半量微泵輸注維持的方法，觀察其中和肝素的效果：是否能減少魚(yú)精蛋白-肝素的不匹配及魚(yú)精蛋白的不良反應(yīng)，從而為臨床合理應(yīng)用魚(yú)精蛋白提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2018年7月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院行心臟二尖瓣置換術(shù)的患者68例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為Ⅰ組與Ⅱ組，每組34例。Ⅰ組魚(yú)精蛋白采用半量負(fù)荷劑量+半量微量泵維持法中和肝素，Ⅱ組魚(yú)精蛋白拮抗肝素1∶1.3一次性給予，必要時(shí)，根據(jù)激活全血凝血時(shí)間(activated coagulation time,ACT)追加魚(yú)精蛋白。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25～67歲者；②ASAⅡ～Ⅲ級(jí)者；③心功能Ⅱ或Ⅲ級(jí)者；④肺、肝腎及凝血功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病及過(guò)敏病史、腦血管意外史、術(shù)中二次轉(zhuǎn)機(jī)、實(shí)驗(yàn)期間死亡者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉和CPB 患者入室前，肌注安定0.2 mg/kg和東莨菪堿0.3 mg，入室后，監(jiān)測(cè)心率(heart rate，HR)、SpO2，行左橈動(dòng)脈穿刺置管術(shù)，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)平均動(dòng)脈壓(mean artery pressure，MAP)。麻醉誘導(dǎo)依次靜注咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、依托咪酯乳劑0.3 mg/kg、舒芬太尼1.5～3.0 μg/kg和順阿曲庫(kù)銨0.3 mg/kg。氣管插管后，常規(guī)行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(centre vein pressure，CVP)。所有患者術(shù)中監(jiān)測(cè)PETCO2和腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)，測(cè)定 BIS 值，非體外循環(huán)期間維持在40～60 之間。麻醉維持采用靜-吸復(fù)合麻醉，分別于切皮前、CPB前即刻、停機(jī)時(shí)及關(guān)胸前予以靜脈注射舒芬太尼1.5～2 μg/kg，持續(xù)泵注丙泊酚4～6 mg/(kg·h)、順阿曲庫(kù)銨0.15～0.3 mg/(kg·h)，間斷吸入1%～2%七氟醚，氣管插管后，機(jī)械通氣潮氣量8～10 mL/kg、通氣頻率10～12次/分、氧流量1.5 L/min、氧濃度0.6。根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果及PETCO2(維持在35～45 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)調(diào)整呼吸參數(shù)。

經(jīng)胸部正中切口開(kāi)胸，全身肝素化后(肝素400 U/kg)，使ACT>480 s，建立CPB，中度血液稀釋(紅細(xì)胞壓積為23%～28%)。CPB采用德國(guó)Stockert-Ⅲ型體外循環(huán)機(jī)，西京膜肺氧合器，CPB前測(cè)得基礎(chǔ)ACT值(Medtronic ACTⅡ分析儀，美國(guó))，轉(zhuǎn)流中每30 min測(cè)1次，以維持ACT>480 s(均從中心靜脈處抽取靜脈血測(cè)得)。轉(zhuǎn)流中維持MAP 50～80 mmHg，溫度32～34℃，兩組患者均采用血液回收機(jī)回收術(shù)野中的出血。

1.3 方法 所有患者均在CPB結(jié)束后，經(jīng)中心靜脈途徑給予魚(yú)精蛋白(北京悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：26081204)，按1.0 mg硫酸魚(yú)精蛋白可以中和100 U肝素(海南制藥有限公司制藥二廠，批號(hào)：181101141)為1∶1計(jì)算，Ⅰ組半量負(fù)荷劑量+半量微量泵維持，魚(yú)精蛋白總量為6 mg/kg(即1∶1.5)，首次負(fù)荷量魚(yú)精蛋白為3 mg/kg，微泵速度250 mL/h(10 mg/mL)泵入；剩余半量魚(yú)精蛋白以20 mL/h(10 mg/mL)持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束，同時(shí)肝素血直接回輸給患者，并根據(jù)肝素血輸注速度及術(shù)中有無(wú)血凝塊調(diào)節(jié)泵速。Ⅱ組首次魚(yú)精蛋白拮抗肝素1∶1.3一次性給予，根據(jù)術(shù)中ACT值及術(shù)野有無(wú)血凝塊，每次適當(dāng)追加魚(yú)精蛋白0.5 mg/kg。回輸機(jī)器中剩余的肝素血時(shí)，按每100 mL用魚(yú)精蛋白5 mg中和。兩組患者術(shù)畢及術(shù)后1小時(shí)，根據(jù)測(cè)得的ACT值，適當(dāng)追加魚(yú)精蛋白。

1.4 觀察指標(biāo) 分別記錄兩組患者手術(shù)、CPB及關(guān)胸時(shí)間，基礎(chǔ)ACT以及肝素化后5分鐘、中和后5分鐘和30分鐘、術(shù)畢及術(shù)后1小時(shí)的ACT值，首次魚(yú)精蛋白用量和魚(yú)精蛋白拮抗肝素比例，術(shù)中出血量、回收血量、術(shù)后6 h、24 h胸腔引流量及ICU輸注紅細(xì)胞懸液(packed red blood cells，PRBC)例數(shù)。記錄魚(yú)精蛋白拮抗后不良反應(yīng)發(fā)生的強(qiáng)度：拮抗期間 MAP下降≥10 mmHg定義為魚(yú)精蛋白毒性反應(yīng)，下降<30 mmHg為輕度反應(yīng)，≥30～49 mmHg為中度反應(yīng)，≥50 mmHg為重度反應(yīng)[6-7]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、CPB時(shí)間及關(guān)胸時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)ACT測(cè)定值比較 兩組間及時(shí)點(diǎn)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，時(shí)間與分組之間存在交互效應(yīng)(P<0.05)；Bonferroni法校正后檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.008，因此LSD檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)間，兩兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)合數(shù)據(jù)看：兩組患者肝素化后5分鐘ACT值較基礎(chǔ)值均升高，Ⅱ組患者術(shù)畢、術(shù)后1小時(shí)ACT值較基礎(chǔ)值延長(zhǎng)，兩組患者術(shù)前、中和后5分鐘、30分鐘ACT值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)畢、術(shù)后1小時(shí)Ⅱ組ACT值較Ⅰ組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)ACT測(cè)定值比較

注：與基礎(chǔ)值比較，﹟P<0.05

2.3 兩組患者魚(yú)精蛋白用量、出血量等指標(biāo)比較 Ⅰ組患者術(shù)中出血量、回收血量、術(shù)后6 h和24 h胸腔引流量較Ⅱ組減少，ICU使用PRBC例數(shù)少于Ⅱ組，Ⅱ組首次魚(yú)精蛋白用量大于Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者魚(yú)精蛋白拮抗肝素比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者魚(yú)精蛋白用量、出血量等指標(biāo)比較

2.4 拮抗后魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)情況比較 Ⅱ組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率高于Ⅰ組(χ2=7.556，P=0.006)，且不良反應(yīng)程度加重(Z=-2.833，P=0.005)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者拮抗后魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

3 討論

魚(yú)精蛋白是具有強(qiáng)堿性基團(tuán)的堿性蛋白，在體內(nèi)與強(qiáng)酸性的肝素結(jié)合，形成無(wú)活性的穩(wěn)定復(fù)合物而使肝素失去抗凝活性。目前，臨床上根據(jù)CPB前肝素的用量，以1∶1～1∶1.5一次性給予魚(yú)精蛋白拮抗的方法常使肝素和魚(yú)精蛋白不能合理匹配。魚(yú)精蛋白用量過(guò)大，會(huì)影響凝血功能；魚(yú)精蛋白過(guò)少即肝素過(guò)量，亦可產(chǎn)生抗凝作用。由于魚(yú)精蛋白半衰期較肝素短，肝素-魚(yú)精蛋白復(fù)合物可以分離，潴留在組織或內(nèi)皮細(xì)胞中的肝素可以重新釋放入血并再次產(chǎn)生抗凝作用，魚(yú)精蛋白完全中和肝素1～8 h后，約50%的患者血中肝素測(cè)定陽(yáng)性。因此，CPB結(jié)束后一次性大劑量給予魚(yú)精蛋白可能導(dǎo)致肝素中和不全或肝素作用反彈。

為減少肝素-魚(yú)精蛋白不匹配導(dǎo)致的出血增加，有研究采用劑量滴定法[5]，但該方法主要依賴(lài)于濃度和血容量預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，且操作較復(fù)雜，限制了臨床使用。本研究采用半量負(fù)荷量加半量微泵持續(xù)泵注法,結(jié)果顯示，CPB后Ⅰ組患者ACT平穩(wěn)，術(shù)畢、術(shù)后1小時(shí)時(shí)ACT無(wú)明顯變化，而Ⅱ組ACT出現(xiàn)波動(dòng)，表現(xiàn)在中和后5分鐘，中和后30分鐘ACT接近基礎(chǔ)值，術(shù)畢、術(shù)后1小時(shí)ACT延長(zhǎng)，需追加魚(yú)精蛋白用量。同時(shí)Ⅰ組患者較Ⅱ組術(shù)中出血量、回收血量、術(shù)后6 h和24 h胸腔引流量均明顯減少，ICU使用PRBC例數(shù)少于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明Ⅱ組更利于ACT值的恢復(fù)或接近CPB 前的生理值，且泵入速度均勻，便于根據(jù)肝素血輸注速度隨時(shí)調(diào)控，避免魚(yú)精蛋白使用過(guò)量或肝素過(guò)量，從而減少術(shù)中出血，有利于圍術(shù)期血液保護(hù)。

魚(yú)精蛋白是臨床上拮抗肝素唯一的藥物，其毒性反應(yīng)個(gè)體差異大，以低血壓、低血容量較為常見(jiàn)，嚴(yán)重者可致肺動(dòng)脈高壓、急性右心功能不全。魚(yú)精蛋白毒性反應(yīng)發(fā)生率為3%～10.7%，嚴(yán)重毒性反應(yīng)死亡率可高達(dá)到70%[8-10],其不良反應(yīng)的防治，包括減慢給藥速度、左房或主動(dòng)脈根部注射[4]、鈣等正性肌力藥及預(yù)注抗組織胺藥等的應(yīng)用。經(jīng)主動(dòng)脈根部注射雖可避開(kāi)魚(yú)精蛋白直接進(jìn)入肺循環(huán)，但操作復(fù)雜且存在潛在的損傷，臨床使用受限。

有研究[2-3，7]顯示，魚(yú)精蛋白快注射時(shí)，游離魚(yú)精蛋白可直接作用于心肌，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子，抑制心肌收縮；還可通過(guò)釋放組胺來(lái)降低冠脈灌注壓，減少心肌血液供應(yīng)，降低全身血管阻力，加重低血壓。緩慢注射可減少游離的魚(yú)精蛋白進(jìn)入冠狀循環(huán)，術(shù)中較少發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)[11]。本研究Ⅰ組經(jīng)中心靜脈途徑采用半量負(fù)荷劑量加半量微泵輸注法，操作簡(jiǎn)單，與Ⅱ組一次性大劑量給藥相比，減少了魚(yú)精蛋白毒性反應(yīng)，特別是中、重度不良反應(yīng)的發(fā)生。該方法既達(dá)到緩慢給藥的要求，可短期內(nèi)降低血中游離魚(yú)精蛋白的濃度，同時(shí)又結(jié)合魚(yú)精蛋白與肝素的藥代學(xué)特點(diǎn)，使其合理匹配，預(yù)防“肝素作用反彈”。這也與朱蔚琳等[12]的研究結(jié)果一致，但方法略為不同(負(fù)荷小劑量+微泵維持法vs半量負(fù)荷量+半量微泵法)，前者耗時(shí)更長(zhǎng)。

總之，魚(yú)精蛋白以半量負(fù)荷劑量加半量微泵持續(xù)輸注法拮抗肝素，可減少CPB術(shù)中出血量、術(shù)后胸腔引流量和輸血量，弱化魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)強(qiáng)度。