4,6-二羥基嘧啶的合成及工藝優(yōu)化

侯奕彤 王婉婷 梁海

摘 ? ? ?要：4，6-二羥基嘧啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要應(yīng)用于醫(yī)藥合成領(lǐng)域。研究了4，6-二羥基嘧啶的制備方法，針對現(xiàn)有的合成工藝產(chǎn)率低、成本高的問題進行優(yōu)化，以丙二酸二乙酯和甲酰胺為原料，以反應(yīng)溫度、甲酰胺的用量、乙醇鈉的用量、反應(yīng)時間為考察因素作單因素實驗，確定最佳的反應(yīng)條件。優(yōu)化后的合成工藝條件為：反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時間5 h， n（丙二酸二乙酯）： n（甲酰胺）： n（乙醇鈉） =1∶4∶3.5，收率達到88.9%， 產(chǎn)品純度在97%以上。

關(guān) ?鍵 ?詞：4，6-二羥基嘧啶;合成;收率

中圖分類號：TQ 253 ? ? ? 文獻標識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）02-0268-04

Abstract： 4，6-Dihydroxypyrimidine is an important pharmaceutical intermediate， mainly used in the field of pharmaceutical synthesis. In this paper， the preparation method of 4，6-dihydroxypyrimidine was studied. Aiming at the problems of low yield and high cost of the existing synthesis process， the synthesis process was optimized. Using diethyl malonate and formamide as raw materials， taking the reaction temperature， the amount of formamide， the amount of sodium ethoxide， and the reaction time as the factors， single factor experiments were carried out， and the optimal reaction conditions were determined as follows： the reaction temperature 80 ℃， the reaction time 5 h， n（diethyl malonate）∶n（formamide）∶n（sodium ethoxide）= 1∶4∶3.5. Under above conditions， the yield reached 88.9% ，the purity of the product was above 97%.

Key words： 4， 6-dihydroxypyrimidine; Synthesis; yield

嘧啶類化合物是指分子結(jié)構(gòu)由2個氮原子和4個碳原子構(gòu)成的六元雜環(huán)化合物[1]。嘧啶類化合物有著較高的且多樣的生物活性，受到了人們的認可和廣泛關(guān)注[2-4]。在農(nóng)業(yè)上，嘧啶類化合物具有除草[5-9]、殺蟲[10，11]、殺菌[12-14]等效果，可以制備除草劑和殺菌劑，如除草定、鼠立死、嘧菌醇等;在醫(yī)藥上，嘧啶類化合物表現(xiàn)為藥理學(xué)活性，在抗癌癥[15]、抗病毒[16，17]、抗腫瘤方面[18-20]有著很好的作用。除此之外，還可以用來制備磺胺類藥物、抗代謝藥物[18]，例如磺胺嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶等[19，20]。其中磺胺間甲氧嘧啶鈉，是新型長效磺胺類藥物，被廣泛應(yīng)用于牲畜家禽等畜牧產(chǎn)業(yè)。

4，6-二羥基嘧啶（簡稱DHP）作為嘧啶類衍生物，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用，在醫(yī)藥工業(yè)中DHP是合成磺胺類藥物莫托辛的重要中間體，尤其對磺胺甲氧嘧啶藥物的合成具有重要作用。4，6-二羥基嘧啶也是維生素B4、抗腫瘤藥及輔助藥類的中間體，因此，4，6-二羥基嘧啶具有潛在的研究意義與價值。

目前，工業(yè)化的4，6-二羥基嘧啶的合成路線包括兩種：一、由丙二酰胺與甲酰胺環(huán)合而得。研究者采用丙二酰胺和乙醇鈉的乙醇溶液于室溫下混合，再加入甲酸乙酯的方法。丙二酰胺由丙二酸酯和氨的環(huán)縮合反應(yīng)形成，丙二酰胺不能從工業(yè)上獲得且在各個步驟中發(fā)生損耗，氮源沒有被充分利用[21]。二、由丙二酸酯與甲酰胺環(huán)合而得。研究人員采用將丙二酸酯和甲酰胺混合液加入醇鈉的醇溶液反應(yīng)的方法[22-27]。綜上所述，由于丙二酸二甲酯或者二乙酯的分子量小，原料易得，反應(yīng)條件溫和，且產(chǎn)物易分離，工業(yè)上優(yōu)先選用丙二酸酯和醇鈉反應(yīng)，但是實驗結(jié)果受到多種工藝條件的影響，如反應(yīng)時間、物料比等。

本項目對丙二酸二乙酯工業(yè)路線進行優(yōu)化，通過單因素實驗法，探索出最佳的工藝條件。反應(yīng)方程式為：

1 ?實驗部分

1.1 ?試劑與儀器

丙二酸二乙酯，化學(xué)純，天津市光復(fù)精細化工研究所;甲酰胺，分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠;20%乙醇鈉-乙醇溶液，羅恩試劑。

DF-101S恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市子華儀器有限責任公司;DLSB-40/80低溫冷卻循環(huán)泵，鞏義市子華儀器有限責任公司SHZ-DⅢ循環(huán)水真空泵，鞏義市子華儀器有限責任公司;DZ-2BCII恒溫真空干燥箱，天津泰斯特儀器有限公司;WQF-510A傅立葉變換紅外光譜儀，北京瑞利分析儀器有限公司。5000 型高效液相色譜儀，美國 Varian公司。

1.2 ?試驗步驟

4，6-二羥基嘧啶的合成：向裝有20%乙醇鈉-乙醇溶液中緩慢滴加甲酰胺和丙二酸二乙酯的混合液，約30 min滴加完畢，控制恒溫油浴溫度為80 ℃，在此溫度下反應(yīng)4.0 h;減壓蒸餾，蒸醇至干;加入40 mL蒸餾水，攪拌至固體全部溶解，放入冰機中降溫至10 ℃，加濃鹽酸調(diào)pH=4.00，有大量淡黃色固體析出，冷卻至室溫，使用沙星漏斗抽濾，烘干產(chǎn)物，計算收率。

2 ?4，6-二羥基嘧啶合成的影響因素

為了探索4，6-二羥基嘧啶的合成條件，采用單因素實驗，對合成工藝進行探討，將初始條件定為：丙二酸二乙酯0.072 mol， 甲酰胺0.216 mol，20%乙醇鈉-乙醇溶液0.26 mol， 滴加溫度40 ℃，反應(yīng)時間3 h。

2.1 ?滴加溫度對產(chǎn)品收率的影響

當丙二酸二乙酯0.072 mol， 甲酰胺0.216 mol，20%乙醇鈉-乙醇溶液0.26 mol，反應(yīng)時間3 h時，考察了滴加溫度分別為40、50、60、70、80 ℃時對收率的影響，結(jié)果如表1所示。

由表1可知，隨著滴加溫度的增加，收率逐漸增大，在滴加溫度為40 ℃時，收率僅為72.8%，收率太低，這是可能是因為反應(yīng)過程中放熱，說明反應(yīng)很容易發(fā)生，原料更容易在高溫下進行充分反應(yīng)，在80 ℃的滴加溫度下，產(chǎn)率達到最高，產(chǎn)率為83.8%，即確定溫度80 ℃為最佳滴加溫度。

2.1.1 ?甲酰胺對產(chǎn)品收率的影響

在上述最佳工藝條件的基礎(chǔ)上，進行第二個因素的確定，進行了甲酰胺的量的最佳條件的確定。當丙二酸二乙酯0.072 mol， 20%乙醇鈉-乙醇溶液0.26 mol，反應(yīng)時間3 h，滴加溫度80 ℃時，考察了分別為n（甲酰胺）∶n（丙二酸二乙酯）2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1時甲酰胺的加入量對收率的影響見表2。

由表2可知，隨著甲酰胺的量的增加，產(chǎn)率呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢，當n（甲酰胺）∶n（丙二酸二乙酯）=4時，達到最大收率，若繼續(xù)增大甲酰胺的量，收率反而降低，即確定n（甲酰胺）∶n（丙二酸二乙酯）=4為最佳條件。

2.1.2 ?乙醇鈉對產(chǎn)品收率的影響

在上述最佳工藝條件的基礎(chǔ)上，進行第三個因素的確定。當丙二酸二乙酯0.072 mol， 甲酰胺0.288 mol，反應(yīng)時間3 h，滴加溫度80 ℃時，考察n（乙醇鈉）∶n（丙二酸二乙酯）=2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1時乙醇鈉的加入量對收率的影響，具體見表3。

乙醇鈉在反應(yīng)中起催化作用，收率的多少受乙醇鈉的量的影響很大，通過表3可知，產(chǎn)品收率隨著乙醇鈉的增大而迅速增大，直至n（丙二酸二乙酯）∶n（乙醇鈉）=1∶3.5時達到最大，之后收率隨著乙醇鈉量的增加，收率變小，可以確定n（乙醇鈉）∶n（丙二酸二乙酯）=3.5為最佳條件。

2.1.3 ?反應(yīng)時間對產(chǎn)品收率的影響

在上述最佳工藝條件的基礎(chǔ)上，進行第四個因素的確定。當丙二酸二乙酯0.072 mol， 甲酰胺0.288 mol，20%乙醇鈉-乙醇溶液0.252 mol，滴加溫度80 ℃時，探討了反應(yīng)時間在1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 h時對收率的影響，具體見表4。

由表4可以看出，隨著反應(yīng)時間的增大，產(chǎn)率逐漸增大，反應(yīng)時間為1.0時，收率最低，這可能時因為物料沒有充分接觸而沒有反應(yīng)完全;反應(yīng)時間5.0 h時，收率達到最大為88.875%，因為考慮到工業(yè)化的合理性，沒有繼續(xù)增大反應(yīng)時間，故而確定最佳反應(yīng)時間為5.0 h。

2.2 ?紅外表征

由圖1可知，在3 419 cm-1處出現(xiàn)寬峰表明存在締合的O-H的伸縮振動吸收峰;在3 066～3 000 cm-1處是芳環(huán)上C-H伸縮振動峰;在1 602～1 446 cm-1為C?C骨架吸收峰;在1 675，1 589，1 432 cm-1處是嘧啶的骨架振動吸收峰;指紋區(qū)在1 000～960 cm-1和825～775 cm-1的范圍內(nèi)，也呈現(xiàn)出嘧啶環(huán)上的C-H等強度的彎曲振動吸收峰，紅外光譜分析表明，合成的物質(zhì)為4，6-二羥基嘧啶。

3 ?結(jié)論

（1）在20%乙醇鈉-乙醇溶液的催化下，丙二酸二乙酯與甲酰胺反應(yīng)，合成了4，6-二羥基嘧啶，產(chǎn)物經(jīng)紅外光譜鑒定，結(jié)構(gòu)正確，產(chǎn)率為88.9%。

（2）在單因素實驗結(jié)果中可以看出，滴加溫度和反應(yīng)時間對收率的影響并不十分顯著，而乙醇鈉的量對于收率的影響最大，其次是甲酰胺的量。得到該合成工藝的最佳條件為：滴加溫度80 ℃，反應(yīng)時間5 h， n（丙二酸二乙酯）∶n（甲酰胺）∶n（乙醇鈉） =1∶4∶3.5。

參考文獻：

[1]袁丹，容如濱，喻宗沅.嘧啶類化合物的研究進展[R].化學(xué)與生物工程，2008-01-31.

[2]吳軍， 孫燕萍， 張培志，等. 取代嘧啶化合物的合成和生物活性研究[J]. 有機化學(xué)， 2004， 24（11）.

[3]白素貞，婁新華.嘧啶化合物的應(yīng)用研究進展[J].山西化工，2009，29（1）：16-19.

[4]王濤，劉雪英，羅勁.嘧啶并嘧啶類化合物的合成研究進展[J].有機化學(xué)，2011，31（11）

[5]鄭敏.淺析“20 年來最成功的除草劑”——苯嘧磺草胺[J]. 農(nóng)化市場十日訊， 2016（25）：30-31.

[6]薛思佳， 管謙. 2H-1，2，4-噻二唑并[2，3-a]嘧啶衍生物的合成及除草活性研究（Ⅳ）[C].中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會年會， 2002.

[7]梁海. 2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成研究[J]. 當代化工， 2018， 47（09）：59-61+72.

[8]梁海， 金柄旭， 丁一. 管式反應(yīng)器合成2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶研究[J]. 遼寧化工， 2018， 47（5）：388-390.

[9]梁海，王婉婷，楊加強，等.3-氨基-1，3-二甲氧基-N-氰基丙脒母液一步法合成2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶工藝研究[J].精細與專用化學(xué)品，2018，26（10）：19-22.

[10]徐文蓉， 徐宗余， 張一賓. 含嘧啶環(huán)類殺蟲劑的研究開發(fā)概況[J]. 上?；ぃ?2001（14）：25-27.

[11] 陳馥衡， 于中生. 含嘧啶環(huán)的新擬除蟲菊酯的合成及其生物活性的研究[J]. 高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報， 1991， 12（4）：485-487.

[12]李斌， 林柄棟. 2—取代氨基—4，6—二氯嘧啶類化合物的合成及其殺菌活性[J]. 合成化學(xué)， 1996（2）：176-179.

[13]丘宇茹， 王吉文， 譚秀蓮. 磺胺嘧啶銀治療Ⅲ期壓瘡的療效觀察[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志， 2006， 22（14）：1698-1699.

[14]薛偉，王獻友，宋寶安.嘧啶類化合物殺菌活性研究進展[J].農(nóng)藥，2007，46（8）.

[15]海因茲.斯塔特米勒， 伊奧安妮斯.薩龐齊斯. 用于治療例如癌癥的疾病的取代的嘧啶[R]. 2015.

[16]劉新泳， 徐麗君. 取代嘧啶酮類化合物抗病毒活性研究進展[J]. 國際藥學(xué)研究雜志， 1993（4）：208-211.

[17]潘啟超.抗病毒藥物的進展[J]. 中國藥學(xué)雜志， 1983， 18（12）：50-53.

[18]王寶成， 畢經(jīng)旺， 李志. 靶向化療——氟化嘧啶類藥物的研究進展[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志， 2001， 28（6）：447-451.

[19]王瑞林， 樊青霞， 王志良，等.醛氫葉酸、5-氟脲嘧啶、順鉑療法治療食管癌的增效作用[J]. 中華腫瘤雜志， 1995（5）：362-364.

[20]趙培亮， 游文瑋， 段安娜. 具有抗腫瘤活性的嘧啶類化合物研究進展[J]. 藥學(xué)學(xué)報， 2012， 47（5）：580-587.

[21]王衛(wèi)， 徐硯珂. 抗代謝藥六甲密胺的合成研究[J]. 山東醫(yī)藥工業(yè)， 1997（4）：10-11.

[22]陳建波.獸用復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶鈉注射液及其制備方法：CN，101385704[P].，2009-03-18

[23]王月嬌，王偉.磺胺間甲氧嘧啶鈉對小鼠精子畸形及骨髓細胞微核的影響[R].科技資訊，2012.

[24]A. 屈弗， A. 洪德斯. 4， 6-二羥基嘧啶的制備方法： CN， 1406934A [P]. 2003-4-2

[25]哈爾濱制藥廠.長效磺胺藥-4-磺胺-6-甲氧基嘧啶（DS-36）的生產(chǎn)方法[J].醫(yī)藥工業(yè)，1971， 8（2）：4-6.

[26]楊桂秋， 彭立剛， 田晉. 4， 6-二羥基嘧啶的合成工藝研究[J]. 化學(xué)中間體， 2008， 14（10）：10-12.

[27]孫培忠.磺胺間甲氧嘧啶的制備方法： CN，1082031A[P].1994-2-1.

[28]崔龍， 蔣登高. 4，6-二羥基嘧啶合成工藝條件的優(yōu)化[J]. 精細石油化工，2011， 28（3）：18-20.

[29]彭軍， 劉衛(wèi)東， 蘭支立， 等. 4，6-二氯嘧啶的合成研究[J]. 精細化工中間體， 2009， 36（6）：14-17.

[30]楊曉軍， 喬金霞. 4， 6-二羥基嘧啶的合成研究[J]. 應(yīng)用化工， 2012， 41（9）： 1534-1536.