4，6—二氯嘧啶的應(yīng)用及工藝研究進(jìn)展

楊國(guó)忠

4，6-二氯嘧啶是一種非常重要的化工中間體，英文名稱為4，6-dichloropyrimidine，簡(jiǎn)寫為DCP，化學(xué)分子式為C4H2Cl2N2，通常為白色至類白色固體，儲(chǔ)存過(guò)程中經(jīng)常會(huì)逐漸變?yōu)辄S色。

1 4，6-二氯嘧啶的應(yīng)用

4，6-二氯嘧啶可用于合成農(nóng)藥中的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑嘧菌酯，醫(yī)藥中的治療溶血性鏈球菌、肺炎球菌及腦膜炎球菌等感染的磺胺類藥物磺胺-6-甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶（磺胺莫托辛）以及抗癌藥氟脲嘧啶等。據(jù)了解，4，6-二氯嘧啶最主要的用途及最大的消費(fèi)領(lǐng)域是用于合成甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑嘧菌酯。目前4，6-二氯嘧啶用于合成嘧菌酯的年消費(fèi)量不少于6000t，而且隨著嘧菌酯的推廣，其消費(fèi)量還會(huì)穩(wěn)步增加。

通過(guò)查詢文獻(xiàn)和了解市場(chǎng)情況，目前，國(guó)內(nèi)研究較多的嘧菌酯合成路線主要有3條，分別介紹如下：

1.1 苯并呋喃-2[3H]-酮法

以苯并呋喃-2[3H]-酮為初始原料，先在乙酸酐作用下與原甲酸三甲酯反應(yīng)，得到中間體3-（甲氧基甲烯基）-2（3H）-苯并呋喃酮，由于該中間體對(duì)

皮膚有非常強(qiáng)的刺激作用，因此一般不經(jīng)提純，直接與甲醇鈉進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，之后與4，6-二氯嘧啶進(jìn)行烏爾曼縮合，再經(jīng)過(guò)路易斯酸催化，得到（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯與水楊腈在催化劑作用下經(jīng)過(guò)第二次烏爾曼縮合得到目標(biāo)產(chǎn)品嘧菌酯。該過(guò)程的反應(yīng)方程式如下：

1.2 鄰羥基苯乙酸法

以鄰羥基苯乙酸原料，在催化劑和縛酸劑的作用下與4，6-二氯嘧啶和水楊腈的縮合產(chǎn)物發(fā)生二次縮合，產(chǎn)物與原甲酸三甲酯反應(yīng)制得2-[2-[6-（2-氰基-苯氧基）-嘧啶-4-基氧]-苯基]-3，3-二甲氧基-丙酸甲酯，后者在催化劑作用下脫除甲醇得到嘧菌酯。該過(guò)程的反應(yīng)方程式如下：

1.3 水楊腈和4，6-二氯嘧啶法

水楊腈和4，6-二氯嘧啶縮合制得2-（6-氯-嘧

啶-4-基氧）苯甲腈，之后與2-（羥基-苯基）-3，3-二甲氧基-丙酸甲酯在催化劑作用下縮合，縮合產(chǎn)物2-[2-[6-（2-氰基-苯氧基）-嘧啶-4-基氧]-苯基]-3，3-二甲氧基-丙酸甲酯在催化劑作用下脫甲醇得到嘧菌酯。該過(guò)程的反應(yīng)方程式如下：

盡管目前嘧菌酯的合成工藝有所差別，但作為關(guān)鍵中間體的4，6-二氯嘧啶是必不可少的。

2 4，6-二氯嘧啶合成工藝

目前4，6-二氯嘧啶的合成工藝主要有兩種，分別是4，6-二羥基嘧啶在有機(jī)堿作用下與三氯氧磷反應(yīng)制備4，6-二氯嘧啶以及4，6-二羥基嘧啶在三氯氧磷、三氯化磷和氯氣共同作用下合成4，6-二氯嘧啶。此外也有關(guān)于4，6-二羥基嘧啶在光氣作用下制備4，6-二氯嘧啶和酰胺類化合物與光氣反應(yīng)制備4，6-二氯嘧啶的報(bào)道，下面分別對(duì)上述4種主要工藝進(jìn)行介紹。

2.1 4，6-二羥基嘧啶在有機(jī)堿作用下與三氯氧磷反應(yīng)

4，6-二羥基嘧啶在有機(jī)堿作用下與三氯氧磷反應(yīng)制備4，6-二氯嘧啶工藝是開(kāi)發(fā)最早的工藝，也是目前國(guó)內(nèi)廣泛采用的一條合成4，6-二氯嘧啶工藝路線。該工藝以三氯氧磷為溶劑和氯代試劑，先將4，6-二羥基嘧啶和三氯氧磷混合，升溫并滴加縛酸劑如：有機(jī)叔胺或者不飽和的N，N-二甲基苯胺、吡啶等，之后在一定溫度下保溫至反應(yīng)完全。料液脫出過(guò)量的溶劑后緩慢傾入冰水中進(jìn)行分離，加溶劑萃取產(chǎn)品，有機(jī)相經(jīng)過(guò)洗滌，脫溶劑和蒸餾得到產(chǎn)品。該制備過(guò)程的反應(yīng)方程式如下：

該工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，設(shè)備投資較少，而且原料轉(zhuǎn)化完全，收率比較高。主要缺點(diǎn)是廢水量較大，而且廢水成分較為復(fù)雜，所含的磷酸鹽和氯化物難以分離，隨著國(guó)家對(duì)水資源管理的日益嚴(yán)格，該工藝的發(fā)展受到一定的限制。

近年來(lái)已有關(guān)于進(jìn)行該類產(chǎn)品合成時(shí)所產(chǎn)生的

廢水處理的報(bào)道，但處理后所得副產(chǎn)物價(jià)值都不是很大，而且純度較低，使用受到一定限制。

2.2 4，6-二羥基嘧啶在三氯氧磷、三氯化磷和氯氣作用下進(jìn)行反應(yīng)工藝

為解決4，6-二羥基嘧啶與三氯氧磷及縛酸劑反應(yīng)而生成大量的難處理磷酸、鹽酸混合鹽，拜耳公司以三氯化磷和氯氣與三氯氧磷共同作用制備4，6-二氯嘧啶。在該工藝中，三氯氧磷先與4，6-二羥基嘧啶反應(yīng)制備4，6-二氯嘧啶并副產(chǎn)二氯磷酸，之后加入的三氯化磷和氯氣與副產(chǎn)二氯磷酸反應(yīng)生成三氯氧磷和氯化氫。該制備過(guò)程的反應(yīng)方程式如下所示：

與介紹的工藝2.1相比，該工藝廢水和廢渣量明顯減少，但該工藝反應(yīng)過(guò)程中需要大量的三氯氧磷作為溶劑，而且副產(chǎn)的二氯磷酸能夠與三氯氧磷反應(yīng)生成四氯三氧化二磷，消耗反應(yīng)原料，浪費(fèi)資源。

2.3 4，6-二羥基嘧啶與光氣反應(yīng)工藝

4，6-二羥基嘧啶與光氣反應(yīng)制備4，6-二氯嘧啶的報(bào)道也比較多，該工藝與三氯化磷工藝有一定的相似之處，區(qū)別在于將三氯氧磷改為光氣。反應(yīng)方程式如下：

與三氯氧磷工藝相比，該工藝?yán)碚撋纤a(chǎn)生的廢水量明顯降低，副產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)化為純度非常高的氯化物鹽。但該工藝目前并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生

產(chǎn)，分析其主要原因是4，6-二羥基嘧啶溶解度非常低，與光氣的反應(yīng)屬于兩相反應(yīng)，反應(yīng)難度大而且轉(zhuǎn)化率比較低，通常報(bào)道的轉(zhuǎn)化率在60%～70%，因此限制了該工藝的發(fā)展。

2.4 酰胺與光氣反應(yīng)工藝

該工藝是制備氯代嘧啶系列物質(zhì)的通用方法。該工藝以相應(yīng)的有機(jī)胺與光氣反應(yīng)或者有機(jī)腈與鹽

酸反應(yīng)制備酰胺鹽，之后在光氣作用下合環(huán)得到單氯代羥基嘧啶，后者繼續(xù)與光氣反應(yīng)得到相應(yīng)的二氯代嘧啶。以二氯嘧啶的合成為例，其反應(yīng)方程式如下：

在該工藝中，原料光氣的來(lái)源同樣受到限制，此外，生成的兩種酰胺鹽容易發(fā)生自身縮合而得到取代的二氯嘧啶，不僅降低收率至60%左右，而且會(huì)極大地增加分離難度。此外，合成過(guò)程需要0.7～2.4MPa的壓力，對(duì)于設(shè)備提出更高的要求，實(shí)際生產(chǎn)意義不大。

除上述4種工藝外，也有以4-氯-6-甲氧基嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)以及4-氯-6-羥基嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)制備4，6-二氯嘧啶的工藝報(bào)道，不過(guò)都

是以副產(chǎn)品回用為主進(jìn)行的報(bào)道，實(shí)際產(chǎn)能受到原

料來(lái)源的影響而受到極大限制。

綜上所述，目前4，6-二氯嘧啶的合成工藝仍然以4，6-二羥基嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)工藝為主，不同之處在于采用縛酸劑和以三氯化磷與氯氣處理副產(chǎn)物二氯磷酸，前者產(chǎn)能較大，設(shè)備投資等較少，但廢水較多，處理難度較大；后者副產(chǎn)物較少，且廢水量較少，成分相對(duì)簡(jiǎn)單，但是存在設(shè)備利用率低和設(shè)備要求高，初始投資多等問(wèn)題，需要進(jìn)一步研究更加清潔、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的合成工藝。

3 結(jié)語(yǔ)

4，6-二氯嘧啶是一種非常重要的化工中間體，

在農(nóng)藥、醫(yī)藥合成等方面有著非常廣泛的應(yīng)用。目前的合成工藝普遍存在廢水和廢渣量大，廢水難以處理或者合成過(guò)程中溶劑消費(fèi)量非常大等問(wèn)題。因此，對(duì)于4，6-二氯嘧啶的新的合成工藝的開(kāi)發(fā)或者三廢處理方式的開(kāi)發(fā)有著重要意義。

（摘自《精細(xì)與專用化學(xué)品》）