阿卡波糖對(duì)冠心病糖耐量減低患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后心肌灌注的影響及其機(jī)制△

趙紅梅，趙 晴，畢亮亮，肖 暖，吳 鏗

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院貴賓病房，河北保定 071000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 523000）

盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療對(duì)大多數(shù)患者可有效地解除冠狀動(dòng)脈狹窄，但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)患者PCI治療成功完全血運(yùn)重建，仍有相當(dāng)部分存在不同程度的心肌缺血、心功能惡化、心律失常甚至死亡。其原因可能為PCI 治療后冠狀動(dòng)脈仍存在微血管功能障礙，而血糖異常為微血管功能障礙的重要因素［1］。已有UKPDS、DECOD、DIS 等大規(guī)模臨床研究證實(shí)餐后高血糖是心血管疾病發(fā)展的高危因素，降低餐后血糖可預(yù)防心血管并發(fā)癥。本研究觀察阿卡波糖對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┨悄土繙p低（impaired glucose tolerance，IGT）PCI 治療后患者血糖、血脂、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、心肌灌注的作用，探討阿卡波糖改善冠心病合并IGT患者心肌灌注的可能機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月至2018 年3 月河北大學(xué)附屬醫(yī)院收治的冠心病合并IGT，PCI 治療完全血運(yùn)重建，術(shù)后6 個(gè)月均復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影（coronary arterial angiography，CAG）示無(wú)支架內(nèi)血栓、再狹窄、新發(fā)病變的患者123 例為研究對(duì)象。入選流程：入選冠心病合并IGT（空腹血糖＜7.0 mmol/L和7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h 血糖＜11.1 mmol/L）入院行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)患者共306 例，術(shù)后隨診6 個(gè)月，據(jù)隨診結(jié)果調(diào)整降壓、降脂藥物。依據(jù)患者體質(zhì)量指數(shù)、活動(dòng)量等計(jì)算出所需熱量，嚴(yán)格控制飲食，運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)并監(jiān)測(cè)血糖。去除失訪患者21 例；隨訪第6 個(gè)月血壓、血脂仍不達(dá)標(biāo)患者15 例；嚴(yán)重心血管事件（重度心力衰竭、急性心血管事件、死亡）9 例；隨訪6 個(gè)月內(nèi)經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)后復(fù)查糖耐量試驗(yàn)正?；颊?8 例；術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查CAG 存在支架內(nèi)血栓及再狹窄患者2例，心肌灌注顯像正常108例。術(shù)后6個(gè)月查心肌灌注顯像存在心肌缺血患者共133 例，其中男86例、女37例，年齡（67±13）歲。去除試驗(yàn)過(guò)程中口服阿卡波糖治療出現(xiàn)腹脹、腹痛、低血糖反應(yīng)等藥物副作用不耐受患者10例，共入組123例（如圖1），采用隨機(jī)分組：A 組為阿卡波糖低劑量組（50 mg/次，3 次/d）40 例、B 組為阿卡波糖高劑量組（100 mg/次，3 次/d）41 例、C 組為安慰劑組42 例，療程3個(gè)月。本試驗(yàn)經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，試驗(yàn)前告知研究對(duì)象研究的性質(zhì)、目的以及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并填寫(xiě)知情同意書(shū)。

1.2 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)

所有研究對(duì)象隔夜空腹8～10 h后，于次日測(cè)定血漿葡萄糖濃度。隨后給予無(wú)水葡萄糖粉75 g，2 h后測(cè)定血漿葡萄糖濃度。糖耐量試驗(yàn)符合：空腹血糖＜7.0 mmol/L 和7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h 血糖＜11.1 mmol/L 的患者入選。

1.3 血脂譜測(cè)定

采用酶法測(cè)定總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）濃度。

1.4 冠狀動(dòng)脈造影

常規(guī)依次行右冠狀動(dòng)脈和左冠狀動(dòng)脈造影，多體位投照。造影設(shè)備為Phillips C-4000 雙向球管心血管攝影機(jī)，配有數(shù)字成像系統(tǒng)、冠狀動(dòng)脈及左心室功能定量分析軟件。

1.5 心肌灌注評(píng)價(jià)

根據(jù)2003 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)核心臟病學(xué)會(huì)（ASNC）核素心肌顯像臨床應(yīng)用指南［2］心肌灌注顯像判斷標(biāo)準(zhǔn)分為陽(yáng)性和陰性（陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：心肌斷層顯像在兩個(gè)及兩個(gè)以上斷面出現(xiàn)相應(yīng)節(jié)段放射減低或缺損，提示相應(yīng)節(jié)段心肌血流灌注減低或缺損。陰性標(biāo)準(zhǔn)：心肌斷層各斷面放射性分布均勻，無(wú)稀疏或缺損區(qū)，提示心肌血流灌注均勻［3-4］）。心肌灌注顯像（99Tcm-MIBI）核素半定量法圖像分析由2 位有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師，在不知道患者臨床隨診情況下進(jìn)行。采用20 節(jié)段半定量分析方法，0 分為放射性分布正常，1 分為放射性減低，2 分為放射性明顯減低，3 分為放射性缺損。分別將20 節(jié)段的運(yùn)動(dòng)顯像和靜息顯像的放射性分?jǐn)?shù)相加，獲得運(yùn)動(dòng)顯像總積分（summed stress score，SSS）和靜息顯像總積分（summed rest score，SRS），并計(jì)算兩者的差值分即心肌缺血分（summed difference score，SDS）（SDS=SSS-SRS）。如SSS=0，提示心肌顯像完全正常；如SDS≥3，提示心肌為可逆性灌注缺損區(qū)；而SDS＜3、SRS＞1 提示心肌為固定性缺損區(qū)。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：由固定缺損變?yōu)榭赡嫒睋p或放射分布正常為有效，治療后放射顯像不變?yōu)闊o(wú)效。

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢查

取得患者同意后，干燥管抽取靜脈血液4 mL，4℃2 000 r/min 離心10 min，分離血清，分裝保存于-70℃冰箱待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）測(cè)定血清VEGF 濃度，試劑盒購(gòu)于武漢博士德公司。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，兩組均數(shù)間的比較采用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)間的比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前后血糖濃度比較

3 組患者基線血糖、血脂濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；給予阿卡波糖治療后，試驗(yàn)組較對(duì)照組血糖濃度明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且B 組治療2 個(gè)月餐后2 h 血糖濃度已達(dá)標(biāo)，治療效果優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 3 組患者治療前后血糖濃度比較 ［mmol/L，±s］

表1 3 組患者治療前后血糖濃度比較 ［mmol/L，±s］

注：與C 組比較，*P＜0.05；與B 組比較，1）*P＜0.05

2.2 3 組患者治療前后血脂濃度比較

3組患者治療前、后血脂濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 3 組患者治療前后心肌缺血程度比較

所有患者均在入組時(shí)及入組3 個(gè)月查心肌灌注現(xiàn)象。A 組治療后3 例固定缺損變?yōu)榭赡嫒睋p，21例可逆缺損變?yōu)榉派浞植颊＃行蕿?0.0%；B 組治療后2 例固定缺損變?yōu)榭赡嫒睋p，27 例可逆缺損變?yōu)榉派浞植颊＃行蕿?2.4%；C 組治療后8 例可逆缺損變?yōu)榉派浞植颊＃行蕿?9.0%，詳見(jiàn)表3。A、B組心肌灌注顯像改善率高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且B組較A組改善率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。圖2～3 示阿卡波糖治療3個(gè)月后可逆缺損變?yōu)榉派浞植颊！?/p>

表2 3 組患者治療前后血脂濃度比較 ［mmol/L，±s］

表2 3 組患者治療前后血脂濃度比較 ［mmol/L，±s］

表3 3 組患者治療前后心肌灌注顯像情況 ［n（%）］

2.4 3 組患者治療前后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子濃度比較

3 組患者治療前血清VEGF 濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；給予阿卡波糖治療后A、B組血清VEGF 濃度較C 組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且B 組下降速度及程度優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

3 討論

目前，PCI 治療已成為冠心病血運(yùn)重建的重要治療手段。但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)PCI 治療成功完全血運(yùn)重建，仍有相當(dāng)部分患者存在不同程度的心肌缺血、心功能惡化、心律失常甚至死亡。心外膜血管血流恢復(fù)正常后并不能保證微血管和心肌細(xì)胞水平足夠的再灌注［5］。近年來(lái)，對(duì)于冠狀動(dòng)脈微血管功能、心肌水平灌注的研究逐漸深入，可通過(guò)99Tcm-MIBI 心肌核素顯像、單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT）、血管內(nèi)超聲、心臟磁共振等影像手段評(píng)估心肌灌注、心肌細(xì)胞功能狀態(tài)［4，6-7］。

表4 3 組患者治療前后血清VEGF 濃度比較 ［pg/mL，±s］

表4 3 組患者治療前后血清VEGF 濃度比較 ［pg/mL，±s］

注：與C 組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與B 組比較，1）*P＜0.05

VEGF 是目前已知功能最強(qiáng)的作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂的細(xì)胞因子，其誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，增加黏附分子及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，在生理性和病理性動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。VEGF 與糖尿病微血管病變有關(guān)［8］，高血糖導(dǎo)致多元醇通路被激活、非酶糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生，血管緊張素Ⅱ的刺激及缺血缺氧等均可上調(diào)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管及腎小球上皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)，并通過(guò)上述的一系列生物效應(yīng)導(dǎo)致糖尿病微血管病變的發(fā)生。

阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，作用于大分子多糖的消化過(guò)程，可延緩腸腔內(nèi)的雙糖、低聚糖和多糖中葡萄糖的釋放。因此，阿卡波糖可延遲和減弱餐后血糖與血漿胰島素濃度的上升，改善餐后血管內(nèi)皮功能［9］。近年來(lái)研究表明，阿卡波糖通過(guò)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）通路，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，且具有濃度依賴(lài)關(guān)系［10］。亦有研究證實(shí)，阿卡波糖可增加血漿中脂蛋白脂肪酶的濃度，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［11］。

本研究入選冠心病合并IGT 行PCI 治療后的患者，去除失訪、血壓、血脂不達(dá)標(biāo)、隨訪期出現(xiàn)嚴(yán)重心血管事件及阿卡波糖不能耐受的患者，共入選123 例。所有患者均按冠心病患者治療指南口服雙聯(lián)抗栓、降脂、降壓藥物，術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查CAG 無(wú)支架內(nèi)血栓、再狹窄、新發(fā)病變，冠狀動(dòng)脈主干血管心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）血流Ⅲ級(jí)，99Tcm-MIBI 心肌核素顯像存在固定或可逆缺損，說(shuō)明心肌組織細(xì)胞水平灌注存在異常。通過(guò)血糖、血脂檢測(cè)了解入組患者血液內(nèi)環(huán)境情況；通過(guò)檢測(cè)VEGF 間接反映入組患者微血管病變情況。研究在冠狀動(dòng)脈支架雙抗、降壓、降脂用藥基礎(chǔ)上加用阿卡波糖治療12 周，結(jié)果顯示阿卡波糖治療組血糖、VEGF 濃度下降，且阿卡波糖高劑量組下降速度及程度優(yōu)于阿卡波糖低劑量組。上述試驗(yàn)結(jié)果可間接說(shuō)明阿卡波糖抑制VEGF 的表達(dá)，延緩糖尿病微血管病變的進(jìn)展，改善血管內(nèi)皮的功能。治療12 周后阿卡波糖治療組心肌灌注顯像灌注缺損減輕，提示阿卡波糖可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。且VEGF 下降程度及心肌灌注改善程度與阿卡波糖劑量有關(guān)，高劑量組治療效果更佳。

綜上可知，阿卡波糖可有效改善冠心病合并IGT 行PCI 治療后患者的心肌灌注，且高劑量組療效更佳。