腦鈉肽在心外科的研究進(jìn)展

謝 飛，肖宗位

（1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬成都第二人民醫(yī)院胸心外科，成都 610000）

提要：腦鈉肽是具有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、降低前后負(fù)荷、改善心肌重構(gòu)作用的體液因子，在心外科領(lǐng)域，監(jiān)測血漿腦鈉肽濃度對心外科患者病情評估，預(yù)后判斷具有重要意義；而重組人腦鈉肽研制成功，有效改善患者血流動力學(xué)，減少不良事件的發(fā)生，但其對患者預(yù)后的影響需要更多的研究來證實。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，心外科疾病的整體病死率呈下降趨勢，但相較于其他外科，仍處于高水平；腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）作為利鈉肽家族的一員，自發(fā)現(xiàn)以來，廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域，近年來，其在心外科重視程度不斷提高，本文就BNP 及重組人BNP（recombinant humanbrain natriuretic peptide，rhBNP）在心外科的應(yīng)用做一綜述。

1 腦鈉肽的合成、分解、代謝

BNP 是由32 個氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)激素，由日本學(xué)者Sudoh 等首先從豬腦中提取得到，隨后研究發(fā)現(xiàn)其主要由左心室肌合成分泌，但也存在腦、心房等器官中；在心室受壓力或牽拉刺激時，心肌細(xì)胞內(nèi)合成分泌由134 個氨基酸構(gòu)成的B 型BNP 原前體（pre-proBNP），隨后被細(xì)胞內(nèi)蛋白酶分解為含有108 個氨基酸的B 型BNP 原（proBNP），再由血漿中furin 和corin 兩種蛋白酶裂解為含有76 個氨基酸的N 末端BNP 前體（NT-proBNP）和BNP；BNP 由C 型受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和血漿中蛋白酶（中性內(nèi)肽酶、胰島素降解酶等）分解。

2 腦鈉肽的生物學(xué)效應(yīng)

BNP 與A 型受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，催化生成第二信使環(huán)磷酸鳥苷，可（1）激活下游蛋白激酶G；（2）激活一個或多個磷酸二酯酶；（3）直接作用于效應(yīng)物（如腎臟中對阿米洛利-敏感的鈉離子通道）；BNP 通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)和交感神經(jīng)活性、直接舒張血管作用等，發(fā)揮利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、降低血壓、降低前后負(fù)荷、改善心肌重構(gòu)的作用；與心房鈉尿肽相比，正常人血漿中BNP 對攝入鈉、運動、體位改變、容量擴(kuò)張的反應(yīng)輕微，且在內(nèi)源性釋放的血漿濃度范圍內(nèi)輸注rhBNP 不會影響體液平衡［1］，但是與年齡密切相關(guān)，在老年人血漿中BNP 濃度顯著升高，提示在生理情況下BNP 可能不參與體液平衡；且有學(xué)者認(rèn)為大劑量的BNP對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)無作用［1］。

3 腦鈉肽的臨床應(yīng)用

3.1 心臟移植

心臟移植是治療終末期心力衰竭的最終手段，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，心臟移植技術(shù)已經(jīng)相對成熟，但心臟移植供體缺乏，大量患者在等待中死亡。有研究通過聯(lián)合BNP 和最大運動耗氧量（VO2）評估了心力衰竭患者適合心臟移植的等待風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)其總體1 年生存率為88.3%，而在高BNP 濃度（≥506 pg/mL）和低最大運動耗氧量＜（10 mL·min-1·kg-1）患者中，1 年生存率僅為56.1%，而監(jiān)測血漿BNP 可以完善心力衰竭風(fēng)險分層，從而在優(yōu)化心臟移植患者的治療選擇中有著關(guān)鍵作用［2-3］。

2005～2014 年我國心臟移植術(shù)后院內(nèi)病死率為7.3%，死亡原因主要為受者術(shù)后多器官功能衰竭和移植心臟功能衰竭［4］。Hollander 等［5］系統(tǒng)地比較了41 例心臟移植患者移植前后，以及與20 名健康者血漿中138 種蛋白質(zhì)濃度，結(jié)果確定17 種與心功能恢復(fù)有關(guān)的蛋白質(zhì)，BNP 與這些蛋白質(zhì)相比敏感性和特異性略低，分別為90%和78%，但當(dāng)BNP 與這些蛋白質(zhì)結(jié)合共同決策時，其靈敏度為97%，特異度為100%。而在Damodaran 等［6］的研究中，通過對接受心臟移植患者進(jìn)行心肌活檢，發(fā)現(xiàn)血漿BNP 濃度的變化是影響同種心臟移植排斥反應(yīng)的獨立指標(biāo)，對血漿BNP的連續(xù)測量是一種對排斥反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測更好的策略［7］。在腦死亡的供者中，交感神經(jīng)激活和兒茶酚胺的大量釋放，會損傷供者的心肌細(xì)胞，對移植預(yù)后造成不良影響，有研究嘗試使用生物標(biāo)志物來預(yù)測供體心臟功能障礙或移植的適宜性，他們發(fā)現(xiàn)適合進(jìn)行移植心臟提供者BNP的濃度明顯低于不適合者［8］。Dronavalli 等［9］也認(rèn)定BNP可作為心臟移植的一種潛在的新標(biāo)志物。BNP 在心臟移植領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景，但是各研究樣本量均較小，需要更多的研究來證實這些成果的科研及臨床應(yīng)用價值。

3.2 腦鈉肽可用于判斷手術(shù)時機(jī)

對于原發(fā)性無癥狀重度二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）左心室功能正常的患者手術(shù)時機(jī)選擇一直存在爭議。2017年歐洲心臟學(xué)會和歐洲心胸外科協(xié)會對于此類患者推薦隨訪觀察，定期復(fù)查超聲心動圖，直至出現(xiàn)房顫、靜息肺動脈收縮壓＞50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、連枷狀瓣葉、竇性心律時左心房增大（容積指數(shù)≥60 mL/m2·BSA）情況下手術(shù)治療（Ⅱa），但部分研究表明BNP可能作為一項評估手術(shù)時機(jī)的指標(biāo)［10］。Pizarro 等［11］通過長期隨訪，分析比較了269 例無癥狀的器質(zhì)性重度MR（射血分?jǐn)?shù)＞60%）患者BNP 濃度，并確定BNP 濃度≥105 pg/mL 這一臨界值，高于臨界值的患者具有更高的心力衰竭、左心室功能不全和死亡風(fēng)險；而在Magne 等［12］研究中，運動前、后BNP 濃度變化可能比靜息BNP濃度更具有預(yù)測作用，運動前后BNP濃度變化＞64 pg/mL的患者，具有更高的心血管事件（死亡、心力衰竭、出現(xiàn)癥狀行二尖瓣手術(shù)、左心室擴(kuò)張障礙）風(fēng)險，但這項研究沒有使用驗證組進(jìn)行驗證，并且納入了部分中度MR 患者，且多處于BNP 變化值＜64 pg/mL 中，這可能低估BNP 對重度MR 發(fā)展的預(yù)測作用。

對于無癥狀重度主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）患者的處理同樣存在爭議。Clavel 等［13］隨訪了1 953 例中度或重度AS 患者，發(fā)現(xiàn)BNP 的激活［測量的BNP/最大BNP正常值（按年齡和性別而定）＞1］可獨立預(yù)測此類患者的病死率（P＜0.0001），增加預(yù)測模型的成功率（P＜0.0001），對于預(yù)測無癥狀、射血分?jǐn)?shù)正常、無心肌梗死患者尤為有效。在Monin等［14］建立的風(fēng)險評估模型［峰值速度（m/s）×2+BNP 的自然對數(shù)×1.5+1.5（女性）］中，結(jié)果為一個四分位數(shù)，在隨訪20 個月時，處于第一四分位數(shù)患者無事件生存率80%，依次遞減，處于第四分位數(shù)僅為7%，可見，此風(fēng)險評分模型有助于識別無癥狀A(yù)S 風(fēng)險較高的患者，進(jìn)行早期手術(shù)，但該研究除了重度AS 外，還有部分中度AS 患者，且處于第一四分位數(shù)的多為中度AS 患者。BNP 對無癥狀的重度AS、MR 患者判斷手術(shù)時機(jī)有一定的價值，但需要更多的研究來證實。

3.3 腦鈉肽可判斷心臟手術(shù)患者預(yù)后

通過對心臟手術(shù)患者圍術(shù)期BNP 濃度的監(jiān)測，可預(yù)測急性腎損傷、心房顫動、死亡等不良預(yù)后，完善風(fēng)險評估模型。Arthur 等［15］納入了2 136 例冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。ㄉ溲?jǐn)?shù)≤35%）患者，分別比較了BNP 在不同治療方式（藥物治療，藥物+冠狀動脈旁路移植術(shù)，藥物+冠狀動脈旁路移植術(shù)+左心室重構(gòu)）的作用，結(jié)果顯示BNP 與患者病死率及住院時間密切有關(guān)，具有極強(qiáng)的預(yù)測作用，將BNP 納入傳統(tǒng)風(fēng)險評估模型，可增強(qiáng)其預(yù)測作用，但值得注意的是，BNP 無法預(yù)測哪種治療效果更好。

在一項多中心，前瞻性隊列研究中，Patel 等［16］評估1 139 例心臟手術(shù)患者（冠狀動脈旁路移植術(shù)、瓣膜手術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)+瓣膜手術(shù)）BNP 與術(shù)后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）關(guān)系，結(jié)果顯示，術(shù)前BNP 濃度升高與術(shù)后AKI 風(fēng)險增加密切相關(guān)，是輕度AKI 和重度AKI 的獨立預(yù)測因子，在輕度AKI 患者呈線性相關(guān)，而術(shù)后BNP 濃度與AKI 無明顯關(guān)系，BNP 可能作為預(yù)測手術(shù)后AKI 的獨立因素，完善術(shù)后AKI 風(fēng)險分層。

心臟手術(shù)前BNP 濃度的升高可預(yù)測術(shù)后心房顫動的發(fā)生，在一定條件下，存在明顯的“劑量-反應(yīng)”關(guān)系，但由于存在年齡、性別、左心室功能不全的原因，其預(yù)測價值有待進(jìn)一步證實［17］。而在一些研究中BNP 也用來預(yù)測心臟外科手術(shù)后死亡率、心血管并發(fā)癥、重癥監(jiān)護(hù)室治療時間、總住院時間、呼吸機(jī)支持時間，結(jié)果顯示，術(shù)前或者術(shù)后BNP 濃度越高，術(shù)后死亡率、不良事件發(fā)生率越高，住院時間越長［18-19］。但是一項包含了4 933 例心臟手術(shù)患者的Meta 分析顯示，BNP 對這些事件的預(yù)測作用僅為中等［20］。在上述研究中，研究者都試圖對BNP 確定一個界值，用于分析BNP 的預(yù)測作用，但各個研究中的界值有所差異，需要隨機(jī)對照試驗來證實這些發(fā)現(xiàn)。

3.4 腦鈉肽在心臟手術(shù)后隨訪的作用

Fox 等［21］評估了體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)前及術(shù)后第1～5 天血漿BNP 濃度對術(shù)后隨訪主要不良心血管事件的影響，發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期BNP 濃度的升高和術(shù)后5 年內(nèi)因心力衰竭住院或死亡獨立相關(guān)。Lurati 等［22］設(shè)計了一項前瞻性隊列研究，對1 713 例接受心臟手術(shù)患者（冠狀動脈旁路移植術(shù)、瓣膜手術(shù)）進(jìn)行隨訪，納入符合標(biāo)準(zhǔn)者1 569 例，主要終點為死亡和非致命性主要不良心血管事件（心臟驟停、心肌梗死、介入血運重建、因心力衰竭住院），得出BNP 濃度（術(shù)后第一天，第二天送檢）的升高與術(shù)后一年死亡以及非致命性主要不良心血管事件密切相關(guān)，且不受術(shù)前危險因素和術(shù)后并發(fā)癥的影響的結(jié)論。而在Mauermann 等［23］的研究中，觀察到體外循環(huán)手術(shù)后第二天BNP 濃度的升高較第一天更加具有預(yù)測12 個月后全因病死率的作用，將體外循環(huán)手術(shù)患者圍術(shù)期BNP 濃度的變化納入手術(shù)后的隨訪，具有評估遠(yuǎn)期預(yù)后的重要意義。

3.5 腦鈉肽在心包疾病及介入治療的應(yīng)用

一項納入60 例縮窄性心包炎行根治性心包切除術(shù)患者的研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)前BNP 濃度能獨立預(yù)測患者心包切除術(shù)的圍術(shù)期病死率，BNP 濃度對病死率預(yù)測的最佳靈敏度（90.6%）和特異性（85.7%）為320 pg/mL［24］。Abramowitz等［25］納入了780 例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)患者，以術(shù)前BNP 濃度分為3 組（＜189，190～452，＞453 pg/mL，每組270 例），結(jié)果顯示，高BNP 組的術(shù)中安置成功率低（98.1%vs.96.2%vs.91.9%，低、中、高BNP 組；P=0.003），圍術(shù)期心源性休克發(fā)生率高（0.4%vs.1.5%vs.3.8%；P=0.01），30 d病死率高（1.2%vs.2.3%vs.5%；P=0.003）、6 個月病死率高（4.1%vs.5%vs.17.1%；P＜0.001），在多因素分析中，高BNP 濃度與總病死率顯著相關(guān)，是其最強(qiáng)預(yù)測因素。

4 重組人腦鈉肽在心外科的應(yīng)用

在Mentzer 等［26］設(shè)計的一項前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲研究中，將準(zhǔn)備接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者分為奈西立肽組（n=137）和安慰劑組（n=135），分別給予奈西立肽0.01 μg·kg-1·min-1，手術(shù)前持續(xù)24～96 h，結(jié)果顯示，奈西立肽組可改善180 d 病死率和腎功能，但在30 d 病死率、正性肌力藥物使用、呼吸機(jī)輔助時間、血流動力學(xué)（心指數(shù)、肺動脈壓等）、重癥監(jiān)護(hù)室住院時間上無明顯差異，而與奈西立肽有關(guān)的副作用（n=2，1.4%）為低血壓和室性心動過速。但在一項包含了17 項研究，727 例患者的Meta分析顯示，rhBNP 在圍術(shù)期應(yīng)用可降低心臟術(shù)后不良事件發(fā)生率，縮短重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院時間和總住院時間，也可減輕心臟手術(shù)后腎臟損傷和全身炎癥反應(yīng)的趨勢，但rhBNP 對術(shù)后病死率無明顯影響，且此報告中未提及rhBNP 的副作用［27］。而Costello 等［28］設(shè)計的一項單中心、隨機(jī)、雙盲研究中，106 例Fontan 手術(shù)患者術(shù)前使用奈西立肽（負(fù)荷劑量2 μg/kg，0.015 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入），結(jié)果顯示，rhBNP 的使用與手術(shù)后早期臨床效果（病死率、住院時間、重癥監(jiān)護(hù)時間、腎功能）無明顯差異。近來有學(xué)者［29］將rhBNA 用于心臟手術(shù)后肺動脈高壓的治療（n=60），結(jié)果顯示rhBNP 可降低術(shù)后血栓素A2 濃度，抑制炎癥反應(yīng)，升高cGMP 濃度，有效地降低肺動脈高壓，但和前列腺素E1相比，其作用較慢，療效較輕。rhBNP在心外科圍術(shù)期的臨床療效有差別，這可能與病種、手術(shù)方式以及使用劑量有關(guān)，但圍術(shù)期使用rhBNP 可改善患者部分預(yù)后。

BNP 可很好地反映病理情況的心功能，監(jiān)測BNP 濃度，可協(xié)助判斷患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后，完善心外科手術(shù)的風(fēng)險評估模型，但是沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)界定BNP 的范圍；rhBNP 的使用，補(bǔ)充了體內(nèi)BNP 的相對不足，為術(shù)后心功能不全、肺動脈高壓、炎癥反應(yīng)等的治療帶來了更多的思路，而針對利鈉肽代謝藥物（腦啡肽酶抑制劑等）的問世，將為更多的患者帶來福音。