鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化急性加重期臨床研究*

沈 莉，張 莉△，徐昌華

（1. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院，湖北 隨州 441300； 2. 湖北省武漢市中心醫(yī)院，湖北 武漢 430010）

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）與普通間質(zhì)性肺炎具有相似的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)及影像學(xué)特征，好發(fā)于中老年人群，患者病情持續(xù)惡化，最終因觸發(fā)呼吸衰竭而致死，其中位生存期為2.5 ～3.5 年[1]。IPF 患者易出現(xiàn)反復(fù)急性加重，病情兇險(xiǎn)，病死率急劇上升[2]，預(yù)后相對(duì)較差。目前，臨床多將在排除感染的前提下應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行沖擊治療作為首選藥物方案[3]。糖皮質(zhì)激素可充分調(diào)節(jié)免疫功能，并抑制炎性反應(yīng)，但無法迅速改善氣道環(huán)境[4]，病情改善程度有限。本研究中探討了鹽酸氨溴索聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IPF 急性加重期的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀與影像學(xué)征象均符合IPF 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；近30 d 內(nèi)出現(xiàn)無法解釋的呼吸困難持續(xù)加重，肺功能急劇惡化；氣道分泌物及支氣管肺泡灌洗液病原學(xué)檢測(cè)陰性；年齡18 ～80 歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為自身免疫性疾病引起的肺間質(zhì)纖維化；懷疑左心功能衰竭、肺血栓栓塞癥及其他原因引起的急性肺損傷；伴有支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核或肺癌；合并骨質(zhì)疏松癥、腦血管疾病、甲狀腺疾病、消化性潰瘍或凝血、肝腎功能異常；對(duì)本研究中擬用藥物有過敏史或近3 個(gè)月內(nèi)有相關(guān)藥物應(yīng)用史；存在認(rèn)知、溝通障礙而無法確保治療依從性。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015 年10 月至2018 年9 月收治的IPF 急性加重期患者76 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各38 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=38）

1.2 方法

兩組患者入院后均接受常規(guī)機(jī)械通氣、輸氧、抗凝血、糾正水電解質(zhì)等基礎(chǔ)干預(yù)措施，并給予醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格為每片5 mg）0.5 mg/（kg·d），分多次服用，每次劑量不超過10 mg，持續(xù)服用1 個(gè)月后減至0.25 mg/（kg·d），再服用1 個(gè)月后減至0.125 mg / （kg·d），并維持1 個(gè)月。聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)上加用鹽酸氨溴索片（北京太洋藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010483，規(guī)格為每片30 mg），每次30 mg，每日3 次。兩組均持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后采用肺功能測(cè)試儀（PMD Healthcare），測(cè)量患者肺功能指標(biāo)[最大通氣量（MVV）、第1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）]；穿刺并采集患者橈動(dòng)脈血樣，采用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x（MEDICA 公司）測(cè)量動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)[血氧分壓（PaO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）、血酸堿度（pH）]；在平直路面實(shí)施6 min 步行試驗(yàn)，準(zhǔn)確把握胸痛、下肢痙攣、不能耐受的呼吸困難等試驗(yàn)終止指征，記錄患者6 min 步行距離（6MWD）；參照IPF 患者報(bào)告臨床結(jié)局（IPF-PRO）評(píng)估患者生活質(zhì)量[6]，分別從咳嗽、咳痰、呼吸短促、肺外表現(xiàn)、活動(dòng)評(píng)分、影響評(píng)分等38 個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，多數(shù)條目判斷有無出現(xiàn)計(jì)為0 ～1 分，部分條目根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)為0 ～2 分或0 ～3 分，量表最高總分為48 分，分?jǐn)?shù)越高提示生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較根據(jù)理論頻數(shù)所處范圍選用Pearson χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)由Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)確認(rèn)近似服從正態(tài)分布，以表示，組間同期比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)以α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。治療期間，兩組不良反應(yīng)均較輕微，消化性潰瘍與肺部感染給予對(duì)癥藥物干預(yù)后均消除，其余不良反應(yīng)未予任何處理均自行緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）。

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（±s，n=38）

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（±s，n=38）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3 及表4 同。

聯(lián)合組對(duì)照組t 值 P 值治療前62.14±10.22 63.25±10.37 0.470 0.640治療后76.85±13.79*69.04±12.83*2.556 0.013治療前56.37±8.12 56.74±8.26 0.197 0.844治療后78.02±10.84*72.17±9.93*2.453 0.017治療前10.68±3.07 11.21±3.15 0.743 0.460治療后17.91±4.25*15.50±3.89*2.579 0.012 MVV（L/min） FEV1/FVC（%） DLCO[mL/（mmHg·min）]組別

表3 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)水平比較（±s，n=38）

表3 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)水平比較（±s，n=38）

聯(lián)合組對(duì)照組t 值 P 值治療前53.28±12.39 54.73±12.87 0.500 0.618治療后71.35±16.84*62.09±15.13*2.521 0.014治療前47.90±9.53 48.36±9.27 0.209 0.835治療后33.58±7.61*38.94±8.38*2.919 0.005治療前7.14±0.09 7.16±0.09 0.969 0.336治療后7.36±0.08*7.31±0.07*2.899 0.005 PaO2（mmHg） PaCO2（mmHg） pH 組別

表4 兩組患者6MWD 及IPF-PRO 評(píng)分比較（X±s，n=38）

3 討論

目前，病因?qū)W領(lǐng)域并不能準(zhǔn)確闡釋IPF 的發(fā)病機(jī)制，但多認(rèn)為是炎性反應(yīng)、不正常損傷修復(fù)作用及細(xì)胞因子、細(xì)胞功能調(diào)控失衡等因素共同導(dǎo)致[7]，且由于早期缺乏典型特征，一經(jīng)確診往往纖維化程度已較高，除開展肺移植術(shù)外，病情基本不可逆轉(zhuǎn)[8]。CHRISTIAN 等[9]報(bào)道，IPF 急性加重期患者M(jìn)2 巨噬細(xì)胞表面CD206+標(biāo)志物表達(dá)量顯著增多，外周血自然殺傷（NK）細(xì)胞占比也明顯高于其他類型間質(zhì)性肺炎患者，固有免疫調(diào)控失衡機(jī)制對(duì)增強(qiáng)表達(dá)白細(xì)胞介素有重要意義。蔡清等[10]研究指出，糖皮質(zhì)激素能借以糾正輔助性T 細(xì)胞（Th）分化異常，減低Th2 及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）占比，從而充分抑制炎性反應(yīng)損害間質(zhì)結(jié)構(gòu)，但大劑量沖擊治療往往抗炎持續(xù)時(shí)間較短，改善患者中遠(yuǎn)期預(yù)后仍需結(jié)合其他藥物治療。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的MVV，F(xiàn)EV1/FVC，DLCO 水平均顯著升高，且聯(lián)合組明顯高于對(duì)照組，表明潑尼松能通過調(diào)節(jié)IPF 急性加重期患者的機(jī)體免疫功能，減少炎性因子合成與聚集損傷，有助于延緩肺泡、肺間質(zhì)炎性滲出導(dǎo)致增殖性纖維化的病理生理過程，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=38]

鹽酸氨溴索為溴環(huán)己胺醇的鹽酸鹽，屬呼吸科臨床常用祛痰劑，能明顯增強(qiáng)患者支氣管黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)能力[11]，促使其分泌物排出體外，維持氣道通暢。有研究表明，氨溴索能通過強(qiáng)化肺泡表面活性物質(zhì)表達(dá)活性，對(duì)上皮黏膜產(chǎn)生保護(hù)機(jī)制[12]；協(xié)同抗感染與抗氧化藥物，抑制炎性反應(yīng)及清除自由基效果更佳，且還能更有效抑制病原體定植與增殖作用[13]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者在應(yīng)用潑尼松基礎(chǔ)上加服鹽酸氨溴索后能增強(qiáng)其改善動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)作用，提示鹽酸氨溴索能協(xié)同糖皮質(zhì)激素，可減輕IPF 急性加重期患者氣道水腫、狹窄與痙攣，迅速清除痰液，肺泡復(fù)張效果良好，從而優(yōu)化氣體交換效率，對(duì)于防治高碳酸血癥及呼吸衰竭有積極意義。

楊再興等[14]研究表明，鹽酸氨溴索可通過提高慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者痰液糖蛋白纖維降解活性，產(chǎn)生強(qiáng)效稀釋作用，減低其黏附能力，加之患者肺部炎性反應(yīng)受到抑制后痰液生成減少，可形成抗炎-排痰-氣體交換的良性循環(huán)，促進(jìn)肺功能轉(zhuǎn)歸及日常生活活動(dòng)能力改善。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量均得到顯著改善，聯(lián)合組改善效果更理想，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，表明安全性良好。同時(shí)，GUPTA[15]認(rèn)為，鹽酸氨溴索可通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)活性，降低谷胱甘肽損耗機(jī)制，而有助于增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素藥理作用，但仍需大量臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

綜上所述，鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療IPF 急性加重期療效顯著，可顯著改善患者的肺功能、動(dòng)脈血?dú)?、運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量，且安全性良好。參考文獻(xiàn)：

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