腹腔鏡胃癌根治術(shù)術(shù)后十二指腸殘端瘺的危險因素分析

張康， 顧利虎， 莫宇軒， 徐洪鎏， 陳平*

胃癌（GC）是世界上最常見的惡性疾病，也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一［1］。目前，根治性淋巴結(jié)切除術(shù)是治療可切除胃癌的唯一可行的治療方法［2］。腹腔鏡胃切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃已成為早期胃癌的首選治療方法［3，4］。最近的大型多中心隨機(jī)臨床試驗表明，腹腔鏡胃切除術(shù)對治療晚期胃癌也是安全有效的［5?7］。

盡管隨著手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，腹腔鏡胃切除術(shù)的并發(fā)癥和死亡率一直很低，但外科醫(yī)生仍需要注意這些圍手術(shù)期并發(fā)癥［8，9］。其中，十二指腸殘端漏（duodenal stump leakage，DSL）是胃切除術(shù)中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。據(jù)報道，DSL是一種罕見的并發(fā)癥，但可能導(dǎo)致高達(dá)20%的死亡率［10］。DSL 主要發(fā)生在接受 Billroth II（B?II）和 Roux?en?Y（R?Y）重建的患者中，其中存在十二指腸殘端。由于腹腔鏡手術(shù)的要求較高，十二指腸殘端的處理存在一些困難。因此，一些外科醫(yī)生對腹腔鏡胃切除術(shù)中十二指腸殘端的管理有不同的看法。一些研究認(rèn)為，腹腔鏡手術(shù)會增加DSL的發(fā)生率，因此十二指腸殘端的加固可以減少DSL的發(fā)生［11］。相比之下，大多數(shù)研究人員認(rèn)為十二指腸殘端的常規(guī)加固不是胃切除術(shù)所必需的［12?14］。最近對來自日本的965名患者進(jìn)行的一項研究表明，腹腔鏡十二指腸殘端增強(qiáng)可降低R?Y重建期間DSL的發(fā)生率。然而，該研究僅限于患有早期胃癌的患者，并且較少的患者（70例）具有未加強(qiáng)的十二指腸殘端。此外，重建僅限于R?Y，因為B?II很少在日本進(jìn)行。因此，該研究對進(jìn)展期胃癌和進(jìn)行B?II重建的領(lǐng)域缺乏指導(dǎo)意義。現(xiàn)在，我們的研究進(jìn)一步研究了腹腔鏡胃癌根治術(shù)后DSL的危險因素和治療方法。本研究中納入的患者包括晚期胃癌，重建方法包括R?Y和B?II。

1 材料與方法

1.1 研究人群

2013年1月至2018年12月期間，在中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院所有被診斷為GC的患者接受了RY和B?II腹腔鏡胃胃癌根治術(shù)的重建。我們從中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)庫中提取，并在本研究中進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①組織學(xué)證實的原發(fā)性胃腺癌；②無胃切除或其他惡性腫瘤史；③具有病理學(xué)陰性切除邊緣（R0切除）和淋巴結(jié)切除術(shù)（D1+或更多）；④無內(nèi)臟聯(lián)合切除術(shù)。

1.2 外科手術(shù)

根據(jù)日本胃癌協(xié)會的指南，所有患者均接受了根治性胃切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù)（D1+或D2?3）［15］。在使用線性釘將十二指腸殘端切割成約2 cm長度后，對十二指腸殘端進(jìn)行不同的處理。未加強(qiáng)組的十二指腸殘端未進(jìn)行額外治療。十字形殘端在加固組中以不同方式加固，包括連續(xù)縫合，間斷縫合，半荷包縫合和腹腔鏡下完整荷包縫合，所有縫合均用手進(jìn)行?？p合深度包括全層或肌肉層。手術(shù)后常規(guī)將一個或兩個腹腔引流管留在腹腔［13，16?18］。

1.3 手術(shù)并發(fā)癥

DSL定義如下：與正常血清值相比，存在液體認(rèn)為手術(shù)性腹腔引流后膽紅素或淀粉酶濃度至少高三倍（排除胰腺瘺/吻合口瘺）；或者通過腹壁引流管旁滲漏，無論其臨床影響如何，并通過腹部計算機(jī)斷層掃描（CT）掃描和/或瘺管造影證實［19］。當(dāng)手術(shù)后的前30天或手術(shù)后住院期間發(fā)生并發(fā)癥時，應(yīng)考慮并發(fā)癥。根據(jù)Clavien?Dindo的分類（C?D）評估手術(shù)并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。C?D級3a的并發(fā)癥被認(rèn)為是事件［20］。

1.4 統(tǒng)計分析

連續(xù)數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或具有范圍的中值，并且分類數(shù)據(jù)以百分比表示。使用Logistic回歸在多變量模型中評估從單因素分析獲得的潛在相關(guān)因子。計算比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均為雙側(cè)進(jìn)行，P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用SPSS軟件（版本19.0，SPSS Inc.IL，USA）進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2013年1月至2018年12月，中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院接受了腹腔鏡胃癌根治術(shù)的779例患者。其中，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除了總共358名患者。最后，421名患者符合我們的分析條件（174名R?Y患者和247名B?II患者）（圖1）。

對于臨床特征，男性的數(shù)量是女性的接近3倍，絕大多數(shù)（94.1%）的患者是美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）1～2級。接近一半（39.9%）的患者體質(zhì)指數(shù)在正常范圍外，近三分之一的患者有不同程度的貧血。外科手術(shù)的分析如下：畢Ⅱ式重建手術(shù)的患者略多于Roux?en?Y吻合患者。中位手術(shù)時間為220 min，失血量為50 mL。此外，283例（67.2%）患者接受十二指腸殘端加固，其余138例患者未接受十二指腸殘端加固。順便提一下，近三分之二的患者屬于較晚期胃癌（Ⅱ～Ⅲ期），詳見表1。

2.1 手術(shù)并發(fā)癥

51例患者發(fā)生C?D級3～5級并發(fā)癥，發(fā)生率為12.1%，其中39例為3a級，9例為3b級，2例為4級，1例為5級。肺部并發(fā)癥發(fā)生在23例患者（5.5%）。還有其他并發(fā)癥，包括吻合口瘺（n=9），腸梗阻（n=6），腹腔膿腫（n=5），術(shù)后出血（n=3，傷口并發(fā)癥（n=3），胰腺炎（n=1）和腦梗塞（n=1）。另一例死于呼吸衰竭，死亡率為0.24%。

2.2 DSL的風(fēng)險因素

共觀察到6例DSL患者（1.43%）。分析了23個可變參數(shù)。根據(jù)單變量分析，證實以下2種臨床病理學(xué)特征與DSL有關(guān)：術(shù)前C反應(yīng)蛋白（CRP），十二指腸殘端加固及另外三種因素P值較小癌胚抗原、術(shù)前白蛋白和術(shù)前血紅蛋白（表2）。在多變量Cox比例風(fēng)險模型分析中，術(shù)前CRP和十二指腸殘端加固是DSL最重要的獨立危險因素（表3）。CRP正常的患者DSL率為0.7%，CRP異常患者為7.9%（＞6 mg/L）。DSL發(fā)生的十二指腸殘端加固和未加固組的概率分別為0.7%和1.8%。

2.3 DSL患者的詳細(xì)信息

在DSL患者中，6名全是男性。只有一例是ASA 3，其余的是 ASA 1。平均 BMI為 24.6 kg/m2，3名患者超重或肥胖（BMI＞24 kg/m2）。手術(shù)前3名患者的CRP升高。5例患者未加強(qiáng)十二指腸殘端。DSL的診斷時間為2～9天，中位數(shù)為3.5天。3名患者接受了保守治療，3名患者接受了穿刺治療。所有患者在治療后均恢復(fù)，無死亡。術(shù)后平均住院天數(shù)約為15天（表4）。

表2 十二指腸殘端泄漏危險因素的單因素分析

表3 十二指腸殘端瘺危險因素的多因素分析

3 討論

DSL是一種罕見的胃癌根治術(shù)術(shù)后并發(fā)癥，但它非常致命。它可導(dǎo)致腹腔感染和出血，顯著延長術(shù)后住院時間，增加治療費用和死亡率［21，22］。在剖腹手術(shù)中，十二指腸殘端通常是加強(qiáng)的。目前，微創(chuàng)技術(shù)，尤其是腹腔鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于GC的外科治療，但未對十二指腸殘端的管理達(dá)成共識。此外，腹腔鏡胃癌根治術(shù)中DSL的危險因素存在爭議。

在這項研究中，接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)的患者接受R?Y/B?II重建GC的患者有十二指腸殘端。結(jié)果顯示，DSL的發(fā)生率為1.43%，與以往的研究結(jié)果一致。Cozzaglio［11］分析了8000多例GC（剖腹術(shù)7987例，腹腔鏡281例），發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)增加了 DSL 的風(fēng)險（OR=5.6）。相反，Paik［23］，Ail［19］和大多數(shù)研究人員報道，腹腔鏡胃癌根治術(shù)與DSL的發(fā)生無關(guān)。

然后，本研究分析了一系列臨床因素，結(jié)果顯示年齡、性別、ASA評分、CEA、體重指數(shù)、血紅蛋白和白蛋白等與DSL無顯著相關(guān)性。有趣的是，術(shù)前升高的CRP可能會增加腹腔鏡胃癌根治術(shù)后DSL的發(fā)生率。一些研究表明，患有多種合并癥和營養(yǎng)障礙的患者可能具有較高的DSL風(fēng)險［23，24］。然而，Ri［25］的結(jié)果與我們的結(jié)果相同，ASA評分和營養(yǎng)狀況與腹腔鏡胃癌根治術(shù)后的DSL無關(guān)。原因可能是本研究中包括少數(shù)患有合并癥和營養(yǎng)不良的患者。

表4 十二指腸殘端瘺患者的詳細(xì)信息

最重要的是，我們的研究表明CRP術(shù)前異常是腹腔鏡胃切除術(shù)后DSL的危險因素之一。回顧以往的研究，這是這一現(xiàn)象的第一次報道。但具體機(jī)制尚不清楚。許多先前的研究表明，術(shù)前CRP水平是發(fā)病率和死亡率升高的獨立且重要的指標(biāo)，包括肺切除術(shù)［27］，胰十二指腸切除術(shù)［28］和心臟手術(shù)［29］。此外，其他研究表明，術(shù)前CRP可預(yù)測長期生存，如結(jié)直腸癌［30］、胃癌［31，32］和腎癌［33］。最近的一項隨機(jī)臨床試驗表明，術(shù)前C反應(yīng)蛋白?白蛋白比率是早期復(fù)發(fā)和術(shù)后輔助化療反應(yīng)的有希望的預(yù)測指標(biāo)［34］。然而，分子生物學(xué)機(jī)制尚未闡明。

外科手術(shù)參數(shù)與DSL之間的關(guān)系存在爭議。Orsenigo［24］，Ri［25］和 Ramos［26］認(rèn)為 D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)和胃大部切除術(shù)是DSL的危險因素，但我們的結(jié)果與大多數(shù)研究相似，除了十二指腸殘端的加固其他因素包括胃切除術(shù)的類型、重建方法、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃術(shù)與DSL的發(fā)生無直接關(guān)系。一項涉及100名患者的2期臨床試驗顯示，腹腔鏡加固縫合可防止十二指腸殘端瘺發(fā)生［35］。之前的兩項研究表明，腹腔鏡十二指腸殘端加固可降低DSL的風(fēng)險。盡管如此，在這兩項研究中，重建模式主要是 R?Y［24，25］。此外，十二指腸殘端加固不僅可以降低DSL的發(fā)生率，而且可以降低腹腔鏡胃癌根治術(shù)后的嚴(yán)重程度。十二指腸殘端加固增加了手術(shù)時間，但沒有增加術(shù)中失血或其他并發(fā)癥的風(fēng)險。最近，具有生物可吸收聚乙醇酸片的線性吻合裝置可用于加強(qiáng)十二指腸殘端而無需手動縫合，最終降低了DSL的發(fā)生率［36］。

在該研究中未發(fā)現(xiàn)腫瘤特征（包括位置、大小、分化和TNM分期）與DSL之間的關(guān)聯(lián)。根據(jù)Ramos［26］，遠(yuǎn)端胃腫瘤是 DSL 的危險因素之一。更重要的是，DSL可能會降低GC患者的長期生存率。另外，通過Paik的研究胃出口梗阻可以增加DSL的發(fā)生［23］。其機(jī)制可能是位于遠(yuǎn)端胃中的腫瘤更容易出現(xiàn)胃出口阻塞，這會導(dǎo)致粘膜水腫和全身營養(yǎng)受損，所有這些都會增加DSL的風(fēng)險。

眾所周知，DSL是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，但幸運(yùn)的是，所有患者在本研究中治療后都恢復(fù)了。包括這一項在內(nèi)的大量研究表明，雖然DSL可以在手術(shù)后的不同時間發(fā)生，但最常見的時間是術(shù)后一周。對包括294名DSL患者在內(nèi)的20項研究進(jìn)行的系統(tǒng)評價顯示，DSL診斷發(fā)生在術(shù)后第5天和第10天之間［37］。許多DSL患者出現(xiàn)了多種并發(fā)癥，包括但不限于敗血癥、腹腔膿腫、傷口感染、肺炎和腹腔內(nèi)出血。在這項研究中，一些DSL患者有其他并發(fā)癥，但并不嚴(yán)重。我們的經(jīng)驗是，一旦發(fā)生這些并發(fā)癥，就需要早期干預(yù)。

DSL的治療包括保守、經(jīng)皮、內(nèi)窺鏡和手術(shù)治療，人們普遍認(rèn)為非手術(shù)治療是首選，手術(shù)方法應(yīng)保留用于嚴(yán)重病例或非手術(shù)方法失敗。Cornejo［38］認(rèn)為保守治療與手術(shù)相比有更好的結(jié)果。Paik［23］報道了16例DSL，其中3例接受再次手術(shù)治療。3例手術(shù)患者都是在術(shù)后1～2天內(nèi)再次手術(shù)。Ali［19］報道所有 DSL患者（n=19）均成功接受了非手術(shù)治療，沒有患者死亡。一項研究包括10例DSL患者，其中4例接受了未加強(qiáng)的十二指腸殘端，并在DSL后再次手術(shù)。相比之下，6例患者接受了十二指腸殘端加固治療，在DSL診斷后，只有一例接受了再次手術(shù)，其余患者接受了保守治療［25］。其他研究報道了在治療DSL時使用內(nèi)窺鏡夾閉術(shù)［39］。

非常重要的是，在中國，如果患者有十二指腸殘端，則在胃癌根治術(shù)術(shù)后常規(guī)放置1至2根腹腔內(nèi)引流管，其中一個將接近十二指腸殘端。DSL可根據(jù)引流管引流液的淀粉酶情況進(jìn)行診斷。此外，一旦被診斷為DSL，該引流管可繼續(xù)排出殘端周圍的液體，降低腹腔內(nèi)感染的風(fēng)險并促進(jìn)十二指腸殘端的愈合。然而，Schots［40］認(rèn)為腹腔引流和淀粉酶測量不影響GC早期識別和管理泄漏，但僅包括三名患有DSL的患者。因此，我們建議在腹腔鏡胃癌根治術(shù)中加強(qiáng)十二指腸殘端，以降低DSL的風(fēng)險，特別是對于有危險因素的患者。

雖然我們采用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▉矸治鲞@項研究，但本研究仍存在一些不足之處。這項研究是一項回顧性研究，其中包含一些不可避免的缺陷，包括選擇偏倚和回憶偏倚。此外，本研究納入的患者來自中國，這是一個GC發(fā)病率高的地區(qū)，這一結(jié)論不能直接應(yīng)用于西方國家。最后，本研究中十二指腸殘端加固的方法包括各種方法，無法分析它們之間的差異。因此，本研究的結(jié)論需要通過大型多中心臨床試驗進(jìn)一步驗證。

我們的研究表明，腹腔鏡胃癌根治術(shù)后DSL的發(fā)生率很低。DSL的主要危險因素是術(shù)前CRP異常和十二指腸非加固殘端。保守治療是DSL的首選治療方法，大多數(shù)患者可以成功治療。