核苷類似物治療的慢性乙型肝炎患者合并肝癌的臨床特征分析

劉莉 唐世剛

原發(fā)性肝癌(HCC)仍然是對我國人民健康一個(gè)巨大的威脅[1]。慢性乙肝病毒(HBV)感染是全球HCC的主要危險(xiǎn)因素之一。核苷類似物(NUC)已被證明可以降低肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。但接受治療的HBV感染患者仍有發(fā)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。據(jù)報(bào)道，NUC治療的乙型肝炎非肝硬化患者的年發(fā)病率為0.3%～1.2%，而肝硬化患者的肝癌年發(fā)病率為1.8%～6.0%，說明NUC治療對HCC的抑制作用不足[6]。NVC抗病毒的慢性乙型肝炎患者合并肝癌的臨床特征分析的報(bào)道較少。在本研究中，我們分析了接受NUC治療的CHB患者合并HCC的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)及預(yù)后。

資料與方法

一 、方法

本研究對湖南省人民醫(yī)院10年間(2008年1月1日至2017年12月31日)收治的HBV感染合并HCC患者的病歷進(jìn)行調(diào)查，分析患者人口學(xué)、臨床表現(xiàn)、CT、治療和預(yù)后，相關(guān)隨訪資料通過定期臨床隨訪或電話獲取，最后一次隨訪時(shí)間為2018年12月15日。

二、患者資料

所有從2008年1月1日至2017年12月31日在湖南省人民醫(yī)院住院的慢性乙型肝炎合并原發(fā)性肝癌進(jìn)行回顧性研究，排除標(biāo)準(zhǔn)：丙肝病毒、艾滋病毒、丁肝病毒合并感染以及自身免疫性肝炎、其他包括酒精攝入和糖尿病等疾病也被排除在外。根據(jù)有無NUC治療分為抗病毒組和非抗病毒組。抗病毒組所有患者均接受NUC抗HBV治療：恩替卡韋14例，拉米夫定9例，阿德福韋7例，拉米夫定+阿德福韋2例，阿德福韋1例，抗HBV治療在HCC發(fā)生前57個(gè)月(6～120個(gè)月)開始，最初的抗HBV治療是拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋作為單一治療，對于拉米夫定耐藥患者，從2009年開始，加用阿德福韋10 mg/d，對于阿德福韋耐藥的患者，從2010年開始每天增加0.5 mg的恩替卡韋。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

如果HBV感染患者符合以下條件，就可以明確診斷HCC：對于肝硬化或慢性乙型肝炎的大于1 cm結(jié)節(jié)，增強(qiáng)CT掃描出現(xiàn)典型的“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，無需活檢即可診斷HCC[7]。

四、統(tǒng)計(jì)分析

組間分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，所有數(shù)據(jù)采用SPSS Version 20.0進(jìn)行分析，.P<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病人的人口統(tǒng)計(jì)

我們檢查了76例2008年1月1日至2017年12月31日診斷為HBV感染合并HCC的患者的病歷。其中服用NUC者33例，未服用NUC者43例，兩組患者在性別(96.97% vs 95.45%,P=0.849)、年齡(53.06±2.14 vs 52.87±2.08,P=0.952)方面無顯著差異。

二、臨床特征

在抗病毒組有36.36%的患者有肝區(qū)疼痛，而在未抗病毒組有79.07%的患者，在抗病毒組有30.30%的患者有食欲減退，而在未抗病毒組有70.27%的患者,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組疲乏、嘔吐等臨床癥狀的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；關(guān)于總膽紅素和白蛋白，兩組無區(qū)別；在未抗病毒組11.63%的患者HBV DNA陰性，而在抗病毒組有63.64%的患者HBV DNA陰性；在抗病毒組75.76%的患者ALT正常，而未抗病毒組只有25.58%的患者ALT正常，兩組具有明顯差異；在抗病毒組96.97%的患者HBeAg陰性，在未抗病毒組95.35%的患者HBeAg抗原陰性;抗病毒組39.39%的患者AFP<14.65 ng/mL,未抗病毒組25.58%的患者AFP<14.65 ng/mL，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1)。

三、CT結(jié)果

我們收集了76例患者的上腹部CT影像圖像，其中抗病毒組有66.67%的患者表現(xiàn)為單個(gè)小結(jié)節(jié)，而非抗病毒組只有6.98%的患者表現(xiàn)為單個(gè)小結(jié)節(jié)；抗病毒組中69.70%的患者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，非抗病毒組只有11.63%的患者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；抗病毒組18.18%的患者有門靜脈侵犯，沒有轉(zhuǎn)移，而未抗病毒組79.07%的患者有門靜脈侵犯，44.19%的患者有腫瘤轉(zhuǎn)移，門靜脈侵犯和肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 抗病毒組和未抗病毒組肝癌患者的臨床特征

四、治療

治療包括手術(shù)、化療栓塞(TACE)、消融加TACE。抗病毒組有27例(81.82%)患者接受一線任何有潛在療效的治療:5例(15.15%)患者行手術(shù)(肝切除和肝移植);18例(54.55%)患者行肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE);4例(12.12%)患者行消融加TACE;非抗病毒組有38例(88.37%)患者因轉(zhuǎn)移及身體狀況不佳未接受有效治療。

五、預(yù)后

結(jié)果為90 d全因死亡率，并計(jì)算肝癌死亡率?？共《窘M3例(9.09%)患者90 d內(nèi)死亡,30例(90.91%)患者存活超過90 d,其中15例(45.45%)患者存活超過一年，在非抗病毒組,29例(67.46%)患者90 d內(nèi)死亡,14例(32.54%)患者存活超過90 d(90.91% vs 32.54%,P<0.05)。

討 論

目前核苷類似物在保護(hù)肝臟免受損傷、延緩肝硬化惡化、減少HBV感染患者HCC的發(fā)生等方面發(fā)揮著重要作用[8]。盡管如此,隨著抗病毒治療的持續(xù)時(shí)間增加,雖然血清中HBV-DNA檢測不到，但肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[9]，在我們的研究中，抗病毒組中有21例患者血清HBV-DNA呈陰性多年但發(fā)生了HCC，在Yoo J研究中，發(fā)現(xiàn)部分患者在發(fā)生HCC前血清HBV-DNA呈陰性12年以上，這與Yoo J的研究相似。

本研究也有些新的發(fā)現(xiàn)。首先，抗病毒組中近70%的HCC患者無癥狀，隨訪中偶然發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生，肝癌最常見的癥狀是肝區(qū)疼痛，抗病毒組肝區(qū)疼痛比例明顯低于未抗病毒治療組；然后，抗病毒組肝細(xì)胞癌的影像學(xué)表現(xiàn)明顯優(yōu)于非抗病毒組，結(jié)果顯示，抗病毒組單發(fā)小結(jié)節(jié)比例明顯高于非抗病毒組，Loglio A發(fā)現(xiàn)長期接受NUC治療的患者單發(fā)、小腫瘤更為常見[10]，與本研究結(jié)果相類似。而多個(gè)結(jié)節(jié)在非抗病毒組更常見，這種現(xiàn)象的出現(xiàn)主要是因?yàn)殚L期有效抗乙肝病毒治療可以減少肝臟的炎癥和纖維化，乙肝病毒DNA復(fù)制的有效抑制減少了細(xì)胞因子和生長因子的釋放，因此減少了肝細(xì)胞壞死和成纖維細(xì)胞增殖，可降低宿主DNA突變的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少肝癌的發(fā)生[11]。抗病毒組門靜脈侵犯發(fā)生率明顯低于未抗病毒組。Wei X也發(fā)現(xiàn)接受抗病毒治療的患者門靜脈主干癌栓率顯著降低，類似于我們的結(jié)果,而相較于抗病毒治療的患者，肝外轉(zhuǎn)移在未抗病毒患者中更常見。

肝切除仍然是HCC的主要治療手段[12]，但經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是臨床應(yīng)用最廣泛的，被認(rèn)為是推薦用于(巴塞羅那臨床肝癌B期)中度HCC患者的一線治療方法[13]?？共《窘M中，54.55%的患者接受TACE治療，12.12%的患者接受TACE加消融治療，46.88%的患者存活一年以上，說明TACE和TACE加消融是治療HCC的有效方法。Hu H也發(fā)現(xiàn)微波+動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是一種安全、可行、有效的治療肝硬化患者5.0 cm～10.0 cm大小HCC的方法[14]。

抗病毒組患者的死亡率較未抗病毒組明顯降低,這與定期監(jiān)測有關(guān)。眾所周知，接受NUC治療的患者建議定期檢查，這使檢測到肝癌的發(fā)生更容易。在抗病毒治療組中，70%的患者符合“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”，從而保證了最佳治療方案，82%的患者獲得了有效的治療方案和最佳預(yù)后。

本研究表明，核苷類似物治療對慢性乙型肝炎合并肝癌的臨床及影像學(xué)特征有顯著影響，接受NUC治療的HCC患者癥狀少，影像學(xué)表現(xiàn)少，預(yù)后明顯改善。