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    肝臟激酶B1低表達(dá)與腫瘤患者不良預(yù)后關(guān)系再評(píng)價(jià)的Meta分析

    2020-03-13 09:04:38廖東旭楊沖鄭波楊雪婷
    中國(guó)普通外科雜志 2020年2期
    關(guān)鍵詞:亞組異質(zhì)性癌癥

    廖東旭,楊沖,鄭波,楊雪婷

    (四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院 1.肝膽外一科 2.器官移植中心 3.急診科,四川 成都 610072)

    近年來,腫瘤已成為全世界人類死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì),2018年全球共有1 810萬例新發(fā)癌癥病例和960萬例癌癥死亡病例,其中肺癌最常被診斷出的癌癥(占總病例的11.6%),也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因(占總癌癥死亡人數(shù)的18.4%)[1]。手術(shù)切除仍被認(rèn)為是大多數(shù)早期癌癥的主要療法,而近幾十年來,雖然診斷和治療技術(shù)取得了令人鼓舞的進(jìn)展,然而不幸的是,晚期癌癥仍然預(yù)后不良。一些臨床指標(biāo),如組織學(xué)分級(jí)、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他臨床病理指標(biāo),常被用來評(píng)估腫瘤的預(yù)后。但是,這些指標(biāo)均不能視為獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此,繼續(xù)尋找新的標(biāo)志物可能為腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)提供幫助。

    人類肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)或絲氨酸-蘇氨酸激酶11(serine/threonine kinase 11,STK11)基因位于19號(hào)染色體上[2]并在多種人體組織中廣泛表達(dá),其編碼的LKB1蛋白是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,這種激酶可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生理和病理過程[3]。LKB1可以直接促進(jìn)AMPK以調(diào)節(jié)mTOR通路[4]。LKB1的突變可以導(dǎo)致其失活進(jìn)而影響癌癥相關(guān)的代謝,分化[5-7]以及細(xì)胞外基質(zhì)重塑[8],從而促進(jìn)癌變,局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[9]。LKB1還能夠?qū)?xì)胞極性和細(xì)胞完整性產(chǎn)生影響[10].細(xì)胞極性的破壞表明上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和癌癥進(jìn)展[11-12]。因此,LKB1目前被認(rèn)為是許多癌癥類型中的關(guān)鍵癌癥抑制基因[13]。最新一項(xiàng)研究表明鹽誘導(dǎo)激酶(salt-inducible kinases,SIK)對(duì)于限制腫瘤發(fā)展至關(guān)重要,而LKB1和SIK缺陷型腫瘤之間的組織學(xué)和基因表達(dá)高度相似,這表明LKB1和SIK構(gòu)成腫瘤抑制軸從而抑制腫瘤進(jìn)展[14-15]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)LKB1可以抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和Th17細(xì)胞,進(jìn)而調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的代謝,充當(dāng)其關(guān)鍵信號(hào)樞紐,增強(qiáng)正常的免疫穩(wěn)態(tài)和抗腫瘤能力[16]。LKB1抑制腫瘤進(jìn)展的機(jī)制極為復(fù)雜,需要更進(jìn)一步的研究。

    LKB1的低表達(dá)與大多數(shù)腫瘤的預(yù)后不良有關(guān),但也有少數(shù)腫瘤類型文章觀點(diǎn)相互矛盾[17-18]。在某些特定條件下,LKB1可能是癌癥的起始因子[10]。筆者在先前的Meta分析以及最近3年發(fā)表了幾項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)了一些有爭(zhēng)議的問題[19],因此筆者進(jìn)行了最新的Meta分析,以評(píng)估LKB1表達(dá)在癌癥患者中的預(yù)后價(jià)值。

    1 資料與方法

    按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的最佳報(bào)告聲明(PRISMA)的指導(dǎo)進(jìn)行研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析[20]。因?yàn)镸eta分析收集了以前的研究結(jié)果并進(jìn)行了分析,所以未申請(qǐng)倫理審批。

    1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 回顧性隊(duì)列研究/病例對(duì)照研究;⑵ 研究與LKB1表達(dá)和癌癥預(yù)后的關(guān)系有關(guān);⑶ 通過免疫組織化學(xué)、蛋白質(zhì)印跡、基因測(cè)序、分子分析等方法測(cè)定LKB1蛋白的表達(dá)水平或基因拷貝數(shù);⑷ 文獻(xiàn)中包含足夠有效的數(shù)據(jù)來評(píng)估生存結(jié)果,包括危險(xiǎn)比(HR)、相對(duì)比(RR)或優(yōu)勢(shì)比(OR)以及相應(yīng)的整體生存率(OS)95%置信區(qū)間(CI),無病生存率(DFS)、無進(jìn)展生存率(PFS)、無復(fù)發(fā)生存率/(RFS)等;⑸ 英文文獻(xiàn)。

    1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 重復(fù)性文章;⑵ 閱讀標(biāo)題和摘要后無關(guān)的文章;⑶ 會(huì)議摘要、評(píng)論、病例報(bào)告、信函、機(jī)制研究和動(dòng)物模型研究;⑷ 缺乏足夠信息和數(shù)據(jù)的研究;⑸ 同一研究中心或同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

    1.2 檢索策略

    在PubMed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中對(duì)2 0 1 8年1 2月1日前發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行了系統(tǒng)和全面的搜索。英文檢索式包括:LKB1;STK11; Liver Kinase b1(all fields); Neoplasia; Neoplasias;Neoplasm;Tumors;Tumor;Cancer; Cancers;Malignant Neoplasms;Malignant Neoplasm;Neoplasm;Malignant;Neoplasms;Malignant;Malignancy;Malignancies(all fields);Prognosis;Prognostic;Survival;Overall Survival(all fields)。PubMed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫由2名作者獨(dú)立搜索。為了避免由于電子篩選方法而造成的遺漏,還對(duì)隨附文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了篩選。

    1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

    根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn),由3位研究人員客觀地提取和純化符合條件的信息:第一作者;出版年份;地區(qū);癌癥類型;男/女;腫瘤分期;中位年齡(范圍);結(jié)局變量的HR(95%CI);檢測(cè)方式;HR來源;NOS評(píng)分;影響因素;研究類型;是否為多元分析。為避免不必要的偏差,上述所有數(shù)據(jù)都是由3位研究人員獨(dú)立提取。

    如果在某些文章中同時(shí)描述了單變量和多變量分析,則選擇多變量分析以保證本研究的準(zhǔn)確性。NOS(紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表)評(píng)分用于評(píng)估所選研究的質(zhì)量[21],如果一篇文章的得分為5分以上,則應(yīng)將其包括在我們的研究中,且≥6分屬于高質(zhì)量。研究質(zhì)量評(píng)估由2名研究人員實(shí)施。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    使用STATA/SE 12.0版本(Stata Corporation,College Station,TX,USA)軟件來分析和計(jì)算統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。合并的HR和相應(yīng)的95%CI用于描述LKB1表達(dá)的預(yù)后價(jià)值;統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性通過Cochran Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。該軟件可用于計(jì)算I2和P值,如果I2<50%或P>0.05,則表明納入研究中的異質(zhì)性較低,應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型,否則,應(yīng)該選擇一個(gè)隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性的來源可以通過亞組分析和根據(jù)相似變量的Meta回歸來確定。執(zhí)行敏感性分析以評(píng)估組合結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性。由于在所研究的所有人群和亞組中,癌癥的預(yù)后指標(biāo)差異不大,HR、OR和RR之間的差異可以忽略不計(jì),因此,OR和RR均被視為HR[22]。使用Begg的漏斗圖和Egger檢驗(yàn)來評(píng)估潛在的發(fā)布偏見。當(dāng)P<0.05時(shí),表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 納入研究的過程及研究的特點(diǎn)

    根據(jù)檢索策略,在Pubmed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中共檢索到1 630條記錄。刪除491篇重復(fù)的文獻(xiàn)后,通過篩選標(biāo)題和摘要將1 072篇無關(guān)的記錄排除在外(圖1)。查閱全文之后再次排除44條記錄,包括缺乏必要的數(shù)據(jù)(n=23)、會(huì)議摘要(n=10)、審閱(n=3)、病例報(bào)告(n=4)或者非英語文獻(xiàn)(n=4)。最后,剩余23條記錄被保留并納入Meta分析中[17-18,23-43]。共有4 357例來自不同國(guó)家(中國(guó),法國(guó),美國(guó)和韓國(guó))的病例被納入了這項(xiàng)研究,以闡明LKB1表達(dá)水平與各種腫瘤患者預(yù)后之間的關(guān)系。這些病例包含了多種腫瘤患者,包括肝細(xì)胞癌、胃癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、皮膚惡性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤,喉癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、肺腺癌、肝內(nèi)膽管癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌或乳腺癌。在這項(xiàng)Meta分析中,22項(xiàng)研究報(bào)告了OS,12項(xiàng)研究報(bào)告了DFS/PFS/RFS。表1總結(jié)了與合格研究中納入患者的主要臨床病理特征。

    2.2 質(zhì)量評(píng)估

    通過NOS評(píng)分法對(duì)納入的23項(xiàng)研究進(jìn)行了評(píng)估,其得分在5~8分之間,中位數(shù)為6.65分(表1)。根據(jù)NOS評(píng)分,得分為6分以上的文獻(xiàn)屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。因此,本Meta分析可被視為有效的方法。

    圖1 文獻(xiàn)納入流程圖Figure 1 The literature screening process

    表1 納入研究的主要特征Table 1 Main characteristics of the included studies

    表1 納入研究的主要特征(續(xù))Table 1 Main characteristics of the included studies (continue)

    2.3 OS和DFS/PFS/RFS

    在這項(xiàng)Meta分析中,采用了生存結(jié)局變量作為預(yù)后指標(biāo),即OS、DFS、PFS、RFS;由于P F S和R F S作為結(jié)局變量的研究數(shù)量有限,將DFS,RFS和PFS結(jié)合在一起作為DFS/RFS/P F S來評(píng)估預(yù)后。鑒于O S觀察到統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性(I2=65.2%,P<0.001),因此采取了隨機(jī)效應(yīng)模型的方法來計(jì)算總HR。結(jié)果表明低表達(dá)的LKB1與腫瘤不良OS之間的明顯有關(guān)(合并HR=1.94,95%CI=1.55~2.43,P<0.001)。對(duì)于DFS/PFS/RFS為結(jié)局變量的研究中心同樣存在明顯的異質(zhì)性(I2=81.3%,P<0.001),因此也選擇了隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,LKB1低表達(dá)與不良DFS/PFS/RFS之間明顯有關(guān)(HR=1.53,95%CI=1.08~2.17,P=0.017)(圖2)。綜上所述,低表達(dá)的LKB1引起腫瘤患者的不良預(yù)后。

    圖2 各種腫瘤中LKB1低表達(dá)的HR森林圖 A:OS的HR;B:DFS/RFS/PFS的HRFigure 2 Forest plots of HR for low LKB1 expression in various cancers A: HR of OS; B: HR of DFS/RF/PFS

    2.4 亞組分析和Meta回歸分析

    由于所納入的研究中明顯存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,因此進(jìn)行了亞組分析尋找異質(zhì)性的來源,主要分析了以下幾個(gè)混雜因素的影響:癌癥類型、NOS評(píng)分、研究類型和影響因素。由于報(bào)告不足和臨界值變化,未對(duì)其他特征進(jìn)行分析以探討異質(zhì)性的來源。對(duì)于OS(圖3),肝癌(HR=1.65,95%CI=0.48~5.66,P=0.428)和乳腺癌(HR=1.21,95%CI=0.14~10.80,P=0.863)在LKB1低表達(dá)與不良預(yù)后之間沒有顯示出明確的關(guān)系。對(duì)于DFS/RFS/PFS(圖4),NOS≥7(HR=1.25、95%CI=0.55~2.83,P=0.357)、免疫組化(HR=1.40,95%CI=0.81~2.40,P=0.226)、RFS(HR=1.28,95%CI=0.32~5.14,P=0.727),DFS(HR=1.52,95%CI=0.97~2.38,P=0.066)、肝癌(HR=1.22,95%CI=0.31~4.72,P=0.775)、胰腺癌(HR=1.59、95%CI=0.29~8.63,P=0.591)和乳腺癌(HR=1.16,95%CI=0.26~5.18,P=0.846)沒有顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系。此外,進(jìn)一步行了Meta回歸分析以探究異質(zhì)性的來源,發(fā)現(xiàn)除了影響因素亞組外其余混雜因素可能不被視為異質(zhì)性的來源(OS:P<0.001,DFS/RFS/PFS:P<0.001)(表2-3)。

    圖3 針對(duì)OS混雜因素不同亞組的森林圖 A:癌癥類型;B:NOS評(píng)分;C:研究類型;D:影響因素Figure 3 Forest plots of subgroups analyses of OS for different confounding factors A: Cancer types; B: NOS scores; C: Study types;D: Influential factors

    圖4 針對(duì)DFS/RFS/PFS混雜因素不同亞組的森林圖 A:癌癥類型;B:NOS評(píng)分;C:研究類型;D:影響因素Figure 4 Forest plots of subgroups analyses of OS for different confounding factors A: Cancer types; B: NOS scores; C: Study types;D: Influential factors

    表2 LKB1表達(dá)水平的不同亞組分析的OSTable 2 Subgroups analysis of the OS of different LKB1 expression levels

    表2 LKB1表達(dá)水平的不同亞組分析的OS(續(xù))Table 2 Subgroups analysis of the OS of different LKB1 expression levels (continue)

    表3 LKB1表達(dá)水平的不同亞組分析的DFS/RFS/PFSTable 3 Subgroups analysis of DFS/RFS/PFS of different LKB1 expression levels

    2.5 LKB1表達(dá)水平在不同腫瘤類型的預(yù)后意義

    為了評(píng)估LKB1表達(dá)水平在不同腫瘤類型的預(yù)后意義,進(jìn)一步進(jìn)行了亞組分析(圖5)。對(duì)于胰腺癌,LKB1低表達(dá)與總生存率較差存在明顯關(guān)系(HR=1.83,95%CI=1.20-2.80,P=0.005),而對(duì)于DFS/RFS/PFS則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.591)。對(duì)于肝癌(OS:P=0.428;DFS/RFS/PFS,P=0.775)和乳腺癌(OS:P=0.863;DFS/RFS/PFS,P=0.846),均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺癌(OS:HR=1.81,95%CI=1.36~2.39,P<0.001;DFS/RFS/PFS,HR=1.78,95%CI=1.02~3.12,P=0.043)和胃腸道癌(OS:HR=2.57,95%CI=1.43~4.62,P=0.002;DFS/RFS/PFS,HR=1.89,95%CI=1.19~2.99,P=0.007)患者中LKB1的低表達(dá)均導(dǎo)致預(yù)后變差。在本研究中,存在幾種類型的癌癥,因?yàn)槠渲挥幸豁?xiàng)研究而被定義為其他癌癥,包括皮膚惡性黑色素瘤(OS:HR=3.69,95%CI=1.12~12.10)、膠質(zhì)瘤(OS:HR=3.02,95%CI=1.00~6.02)、喉癌(OS:HR=1.63,95%CI=1.06~2.50)、肝內(nèi)膽管癌(OS:HR=1.82,95%CI=1.40~2.38;DFS/RFS/PFS:HR=1.78,95%CI=1.36-2.35)和前列腺癌(OS:HR=3.98,95%CI=1.70~9.34)。結(jié)果表明,其他癌癥的LKB1表達(dá)水平與患者的OS和DFS/RFS/PFS也密切關(guān)系(OS:HR=2.10,95%CI=1.55~2.83,P<0.001;DFS/RFS/PFS:HR=1.78,95%CI=1.35~2.35,P<0.001)。綜上所述,LKB1的表達(dá)降低引起多種腫瘤患者較差的預(yù)后。

    圖5 LKB1表達(dá)水平與不同腫瘤類型的生存結(jié)果之間的關(guān)系分析 A:OS分析;B:DFS/RFS/PFS分析Figure 5 Analysis of relationship between LKB1 expression levels and survival outcomes in different types cancers A: OS analysis;B: DFS/RFS/PFS analysis

    2.6 發(fā)表偏倚和敏感度分析

    發(fā)表偏倚是基于OS(圖6A)和DFS/RFS/PFS(圖6B)做出的漏斗圖,結(jié)果顯示沒有明顯的發(fā)表偏倚。敏感度分析用于評(píng)估每個(gè)研究對(duì)匯總結(jié)果的影響。所有納入的研究都被分別排除在外,沒有一項(xiàng)研究對(duì)OS(圖7A)和DFS/RFS/PFS(圖7B)的合并HR產(chǎn)生明顯影響。

    圖6 Begg漏斗圖 A:OS分析;B:DFS/RFS/PFS分析Figure 6 Begg's funnel plots A: OS analysis; B: DFS/RFS/PFS analysis

    圖7 所有納入LKB1表達(dá)的預(yù)后價(jià)值的敏感性分析 A:OS分析;B:DFS/RFS/PFS分析Figure 7 Sensitivity analysis of the prognostic value of LKB1 expression in all included studies A: OS analysis; B: DFS/RFS/PFS analysis

    2.7 LKB1表達(dá)水平的生存分析

    為了驗(yàn)證得到的結(jié)果,基因表達(dá)譜分析交互式分析(GEPIA)也用于分析患者的生存情況。通過分析高LKB1表達(dá)組的4 750例患者和低LKB1表達(dá)組的4 745例的生存情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低LKB1表達(dá)導(dǎo)致了癌癥患者的低生存率(OS:HR=1.14,P<0.001;DFS/RFS/PFS:HR=1.09,P=0.023)(圖8)。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了本研究的準(zhǔn)確性。

    圖8 GEPIA數(shù)據(jù)庫顯示的LKB1表達(dá)水平與生存率的關(guān)系Figure 8 Relationship between LKB1 expression level and survival rate shown by GEPIA web tool

    3 討 論

    本Meta分析匯總了先前的研究結(jié)果并增加了近幾年的新研究,發(fā)現(xiàn)LKB1在多種腫瘤中表達(dá)降低并導(dǎo)致癌癥患者預(yù)后變差。LKB1抑制腫瘤進(jìn)展的機(jī)制極為復(fù)雜。LKB1-AMPK信號(hào)通路的激活也可以抑制癌細(xì)胞的合成代謝、調(diào)節(jié)細(xì)胞能量狀態(tài)、上皮極性和細(xì)胞增殖來阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[44-47],隨著LKB1-AMPK信號(hào)通路的激活,結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2(TSC2)也被該通路激活,TSC2通過抑制雷帕霉素(mTOR)及其復(fù)合物1(mTORC1)的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)引起細(xì)胞自噬[48-50]。由于缺氧是大多數(shù)癌癥的重要特征[51],LKB1可以調(diào)節(jié)和控制缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1),以在缺氧條件下阻斷癌細(xì)胞的增殖。此外,LKB1也是p53依賴性細(xì)胞凋亡的介體[52]并且可以通過激活JNK途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[53]。

    盡管已經(jīng)對(duì)LKB1進(jìn)行了Meta分析和系統(tǒng)評(píng)估,但筆者在已發(fā)表的Meta分析中發(fā)現(xiàn)了一些問題。首先,先前的Meta分析中納入的文獻(xiàn)只有14篇,并且在2015年之前發(fā)表。而且通過使用更全面的檢索策略,發(fā)現(xiàn)了2015年之前發(fā)表的3篇文章具有誤導(dǎo)性[33,39,43],這些文章報(bào)道了KRAS突變聯(lián)合LKB1低表達(dá)以及LKB1突變與腫瘤患者不良預(yù)后的相關(guān)性,明顯納入了混雜因素。并且2016年以來發(fā)布的幾份新的研究可能會(huì)對(duì)以往的結(jié)論產(chǎn)生一定的影響,因此有必要重新分析LKB1表達(dá)與生存之間的相關(guān)性。其次,由于使用DFS/RFS/PFS作為結(jié)局變量的論文數(shù)量太少,無法在已發(fā)表的Meta分析中得出LKB1與該預(yù)后指標(biāo)之間的結(jié)論,而我們的結(jié)果有望重新發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。第三,以往的Meta分析僅包括回顧性隊(duì)列研究。而病例對(duì)照研究也包括在本Meta分析中,并用于探索異質(zhì)性的來源。第四,異質(zhì)性的來源存在問題,應(yīng)該根據(jù)相關(guān)變量將研究劃分為亞組之后分析。

    本研究結(jié)果表明,LKB1表達(dá)的下降與腫瘤患者的OS和DFS/RFS/PFS較差明顯有關(guān)。然后通過進(jìn)行亞組分析,并根據(jù)癌癥類型、NOS得分、研究類型和影響因素來討論異質(zhì)性的來源,結(jié)果發(fā)現(xiàn),將所有納入的文章根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)因素分為兩個(gè)亞組時(shí),兩部分的潛在異質(zhì)性明顯降低,這意味著風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)性因素可以部分解釋OS和DFS/RFS/PFS中的異質(zhì)性來源。雖然其他伴隨變量并未顯示出異質(zhì)性的降低,在執(zhí)行Meta回歸后,無論是OS還是DFS/RFS/PFS,只有在影響因素P<0.05的亞組中,才能進(jìn)一步驗(yàn)證異質(zhì)性來源的分析。本研究結(jié)果還表明,LKB1與預(yù)后結(jié)果之間的相關(guān)性在不同類型的腫瘤中發(fā)生了變化。在本研究無明顯的出版偏倚,結(jié)果可以被認(rèn)為是穩(wěn)定的。敏感性分析結(jié)果顯示在所有納入的研究被逐一地排除之后,沒有一個(gè)對(duì)OS和DFS/RFS/PFS的合并HR產(chǎn)生明顯影響??紤]到這些方面,LKB1低表達(dá)可以導(dǎo)致較差的生存結(jié)局,LKB1表達(dá)水平可以被視為有價(jià)值的腫瘤預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和治療靶標(biāo)。

    與先前的Meta分析一樣,有2篇文章[17-18]顯示了相反的結(jié)果。在Lee等[18]的研究中指出,癌細(xì)胞的存活需要激活Ras/Skp2/LKB1信號(hào)通路,即Skp2介導(dǎo)的LKB1多聚泛素化和復(fù)合物形成。而在Bouchekioua-Bouzaghou的研究中指出,細(xì)胞質(zhì)中高水平的LKB1導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞預(yù)后不良,亞細(xì)胞定位可能是產(chǎn)生相反結(jié)果的主要原因[17]。除此之外,研究者[54]還發(fā)現(xiàn)LKB1在肝癌細(xì)胞中下調(diào)可能引起其對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥,所以更需要進(jìn)一步研究去說明LKB1在腫瘤中的復(fù)雜作用。

    不過,本研究同樣存在局限性。首先,納入文獻(xiàn)中統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性相對(duì)較大。異質(zhì)性的來源可能多種多樣,包括患者的臨床特征、LKB1的檢測(cè)技術(shù)、樣品的類型、納入研究的方法等,而風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)因素只是異質(zhì)性來源的一部分。第二,與癌癥進(jìn)展有關(guān)的因素很多,但由于篇幅有限,因此沒有進(jìn)行性別、年齡和其他類型的亞組分析。第三,在大多數(shù)文獻(xiàn)中,利用免疫組織化學(xué)(IHC)檢測(cè)LKB1蛋白的表達(dá)量,但尚無確定降低IHC的適當(dāng)臨界值以及LKB1表達(dá)降低的標(biāo)準(zhǔn)。第四,沒有收集證據(jù)來證明LKB1表達(dá)與血液系統(tǒng)惡性腫瘤之間的關(guān)系。第五,幾篇文章僅提供了Kaplan-Meier曲線,通過追蹤點(diǎn)計(jì)算的HR和95% CI可能或多或少地存在偏差。最后,由于本文中評(píng)估的是多種腫瘤類型中低表達(dá)的LKB1與患者不良預(yù)后之間的關(guān)系,這也可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)論的不準(zhǔn)確性及搖擺性。

    本研究證實(shí)了低表達(dá)的LKB1與多種類型腫瘤患者預(yù)后較差明顯相關(guān),LKB1有可能作為有價(jià)值的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療靶標(biāo),具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí),本研究的結(jié)論需要更多后續(xù)的研究去證實(shí)。

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