鳶尾素對(duì)二型糖尿病的影響＊

張 睿,顧玉姣,田楚琪,馬春梅,張 曼,陳建春,楊雪萍,寇 煒△

（1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730030；2.湖北科技學(xué)院,湖北 咸寧 437100）

隨著社會(huì)的發(fā)展，經(jīng)濟(jì)水平的進(jìn)步，腫瘤雖然仍是亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。但是代謝性疾病，例如高血壓、糖尿病，肥胖等也成為現(xiàn)代社會(huì)必須重視的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。盡管糖尿病已經(jīng)有了很多治療方法，但是仍然缺少能根治它的藥物或手術(shù)方式。因此，本文旨在從一個(gè)新的角度，為二型糖尿病的治療提出新的研究方向。

1 二型糖尿病的定義

糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）是指慢性高血糖（空腹血糖≥6.1mmol/L或餐后兩小時(shí)血糖值≥10.0mmol/L）并伴有胰島素分泌異常或作用缺陷等一類(lèi)代謝疾病的總稱(chēng)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界大約有4.22億人患有糖尿病[2]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)分會(huì)在2007年-2008年在全國(guó)14個(gè)省份曾展開(kāi)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查研究，結(jié)果顯示我國(guó)20歲以上人群糖尿病患病率高達(dá)9.7%[3]。2010年采用美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association,ADA）的標(biāo)準(zhǔn)在全國(guó)展開(kāi)調(diào)查研究，結(jié)果顯示我國(guó)成人中糖尿病患病率為11.6%[3]。由此可見(jiàn)，糖尿病的患病率在我國(guó)呈逐年遞增的趨勢(shì)。根據(jù)病因和臨床分期，糖尿病被分為一型糖尿病、二型糖尿?。╰ype 2 diabetes,T2D）、妊娠期糖尿病及其他類(lèi)型糖尿病[4]。妊娠糖尿病是指妊娠使糖尿病顯性化，使既往無(wú)糖尿病孕婦發(fā)生糖尿病或使原有糖尿病的患者病情加重[5]。一型糖尿病是由于β細(xì)胞破壞使胰島素絕對(duì)缺乏而導(dǎo)致的特發(fā)性自身免疫性疾?。欢吞悄虿∈亲畛Ｒ?jiàn)的一種糖尿病，也是全球第五大死亡原因，占所有糖尿病患者的90%～95%，到2030年全球糖尿病患者將增長(zhǎng)到4.39億[6]，尤其值得注意的是80%的糖尿病患者集中在發(fā)展中國(guó)家。T2D主要由于胰島素抵抗伴隨相對(duì)胰島素不足,或胰島素分泌缺陷伴有或不伴有胰島素抵抗，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，易與環(huán)境因素相互作用，并伴有肥胖、久坐等多種危險(xiǎn)因素[7]。臨床上雖然對(duì)糖尿病進(jìn)行了分型，但是一型糖尿病、二型糖尿病的臨床表現(xiàn)和體征仍然難以區(qū)分。

2 二型糖尿病的影響因素

二型糖尿病患者常常伴有心血管疾病、糖尿病神經(jīng)病變、腎病和視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥，但是目前為止二型糖尿病的病理生理學(xué)機(jī)制還并未完全探討清楚。從2007年初以來(lái)，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）鑒定和復(fù)制了75個(gè)與T2D有關(guān)的易感基因座，其中IL-10-1082A/g多態(tài)性與亞洲人的T2DM易感性有關(guān)，而與歐洲人和非洲人的T2DM易感性無(wú)關(guān)，這可能與各種遺傳背景和環(huán)境暴露有關(guān)[7-11]。遺傳學(xué)表示T2D在同卵雙胞胎中體現(xiàn)出高度的一致率（96%），并且糖尿病患者的一級(jí)親屬中有40%患有糖尿病遠(yuǎn)高于普通人的患病率（6%）。糖尿病的發(fā)生也與腎素-血管緊張素系統(tǒng)密切相關(guān)。Dani l H.van Raalte等人事后分析，根據(jù)基線特征和安全數(shù)據(jù)分析探討達(dá)帕利嗪對(duì)二型糖尿病合并腎素-血管緊張素抑制劑治療與否患者心腎危險(xiǎn)因素的影響，證明了無(wú)RASi患者更年輕，糖尿病病程更短 (7年比 12年)，eGFR更高，UACR、血尿酸(sUA)、體重和收縮壓更低[10]。據(jù)科學(xué)研究表示，肥胖，吸煙，喝酒等不良的生活習(xí)慣也是糖尿病的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，對(duì)于糖尿病人群，年齡也顯得尤其重要。Pouneh K.Fazeli等人利用數(shù)據(jù)庫(kù)登記系統(tǒng)分析年齡對(duì)狹窄BMI范圍內(nèi)T2DM患病率的影響。研究對(duì)象為2016年1月1日-2016年12月31日期間在衛(wèi)生系統(tǒng)就診的18～90歲 BMI在18.5～40kg/m2之間的成年患者，結(jié)果顯示降低肥胖率不會(huì)消除T2DM的發(fā)病率，特別是隨著平均預(yù)期壽命的增加，和T2DM是一種異質(zhì)性綜合征。另外，他們的數(shù)據(jù)表明老化可能通過(guò)獨(dú)立于肥胖的病理生理機(jī)制增加T2DM的風(fēng)險(xiǎn)[12]，為糖尿病的發(fā)病機(jī)制提供了新的研究方向。

3 鳶尾素 （irisin）的定位及其功能研究

3.1 鳶尾素的發(fā)現(xiàn)及定位

鳶尾素是由哈佛醫(yī)學(xué)院Bostr m等人于2012年發(fā)現(xiàn)，他們通過(guò)3周自由車(chē)輪運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)前后對(duì)照、分析PGC1α轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪組織中產(chǎn)熱基因程序相關(guān)基因的表達(dá)和棕色脂肪發(fā)育特性的基因發(fā)現(xiàn)PGC1α的肌肉特異性表達(dá)會(huì)導(dǎo)致皮下白色脂肪組織褐變，并且下脂肪層(腹股溝)是一種特別容易“褐變”的白色脂肪組織。利用基于affymetrix的基因表達(dá)陣列和蛋白質(zhì)分泌預(yù)測(cè)算法相結(jié)合的方法，尋找在肌肉PGC1α控制下能夠介導(dǎo)脂肪組織褐變的蛋白質(zhì)。排除線粒體靶向序列的蛋白質(zhì)，并在體內(nèi)PGC1α功能增強(qiáng)系統(tǒng)中對(duì)所有候選蛋白進(jìn)行驗(yàn)證。鑒定出了5種可能分泌PGC1α的肌肉靶基因:IL-15、FNDC5、vegf、Lrg1 和 TIMP4， 隨后利用基因表達(dá)陣列在全球范圍內(nèi)對(duì)FNDC5進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)纖維連接蛋白III型結(jié)構(gòu)域中的FNDC5激活褐變和產(chǎn)熱基因是由于鳶尾素這種多肽對(duì)這些細(xì)胞起主要作用，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是生熱過(guò)程中的一個(gè)重要信號(hào)通路，促進(jìn)了β-腎上腺素能刺激下的棕色脂肪基因程序[13]。科學(xué)家研究顯示鳶尾素預(yù)期大小為12.6kDa，在小鼠、大鼠和人體中顯示了20～26kDa的蛋白質(zhì)條帶，人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物中的鳶尾素具有高度一致性，鳶尾素可能在神經(jīng)系統(tǒng)和心臟中發(fā)揮作用，利用抗鳶尾素肽片段(42～112)的抗血清研究顯示，在骨骼肌，心臟和小腦浦肯野細(xì)胞中存在鳶尾素陽(yáng)性細(xì)胞，人類(lèi)腦嵴液和人類(lèi)下丘腦的下丘腦組織中也存在鳶尾素，Aydin等人也發(fā)現(xiàn)了大鼠腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中存在鳶尾素免疫反應(yīng)。Komolka Katrin等人用納米粒子定量測(cè)定了牛RNA和蛋白質(zhì)的含量，發(fā)現(xiàn)牛FNDC5基因外顯子結(jié)構(gòu)與嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)基因組的外顯子結(jié)構(gòu)存在明顯偏差[14-17]。

3.2 鳶尾素的功能研究

Nowinska等人在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞中觀察到鳶尾素的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞中，隨著惡性程度的升高(g)、腫瘤大小(t)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，鳶尾素的表達(dá)降低；在非小細(xì)胞肺癌基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較高的鳶尾素的患者總生存時(shí)間較短。因此得出結(jié)論:基質(zhì)成纖維細(xì)胞中的鳶尾素表達(dá)可能影響腫瘤細(xì)胞的增殖，可能是影響NSCLC生存的預(yù)后因素[18]。Bi Jianbin等人在腸缺血再灌注中評(píng)價(jià)了鳶尾素對(duì)腸屏障功能障礙的治療效果，發(fā)現(xiàn)血清和腸道鳶尾素水平在腸道免疫反應(yīng)期間下降，并且外源性鳶尾素治療恢復(fù)了腸道免疫反應(yīng)后的腸道屏障功能。同時(shí)，腸道缺血再灌注后鳶尾氧化應(yīng)激、鈣內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平降低。此外，鳶尾苷保護(hù)了腸道的線粒體功能，減少了腸上皮細(xì)胞的凋亡；抗鳶尾素的中和抗體能顯著加重腸道缺血再灌注后的腸道損傷、氧化應(yīng)激和腸道細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的研究表明，鳶尾苷通過(guò)與整合素αVβ5受體結(jié)合，激活A(yù)MPK-UCP 2通路。整合素αVβ5,AMPK或UCP 2的抑制使鳶尾素在腸屏障功能中的保護(hù)作用消失?？傊庠葱曾S尾素通過(guò)整合素αVβ5-AMPK-UCP2途徑恢復(fù)腸粘膜屏障功能[19]。Chunyan Yin等人曾在中國(guó)兒童中展開(kāi)了鳶尾素在肥胖兒童和相對(duì)瘦型兒童中的分布，發(fā)現(xiàn)鳶尾素與肥胖成反比[20]，并且在細(xì)胞水平上，鳶尾素抑制內(nèi)皮細(xì)胞hsCPR、ICAM-1和E-選擇素的表達(dá)。

4 鳶尾素對(duì)二型糖尿病的影響

肥胖是二型糖尿病的誘導(dǎo)因素，鳶尾素與肥胖成負(fù)相關(guān)，因此，我們不禁大膽假設(shè)，鳶尾素對(duì)二型糖尿病也具有一定的影響因素。AlKhairi Irina等人取人血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血漿鳶尾素水平，發(fā)現(xiàn)鳶尾素在二型糖尿病人中的表達(dá)降低[21]；Xiong Xiao-Qing等人通過(guò)高脂飲食建立肥胖小鼠模型，并且誘導(dǎo)分化可用于實(shí)驗(yàn)的3T3L1脂肪細(xì)胞；在飼料應(yīng)用后第6周末小鼠靜脈注射表達(dá)FNDC5或EGFP載體的重組慢病毒，在給予飲食后第8周末，用微滲透泵皮下注射鳶尾素(0.55nmol/L，1.45nmol/day)或鹽水，進(jìn)行胰島素和葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，觀察體外和體內(nèi)的脂解作用，定量RT-PCR分析等實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過(guò)cAMP-PKA-hormone-sensitivelipase(HSL)/perilipin途徑促進(jìn)脂肪分解，慢病毒載體介導(dǎo)的FNDC5過(guò)表達(dá)有效地改善了高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的代謝紊亂和胰島素抵抗，持續(xù)皮下灌注鳶尾素對(duì)肥胖小鼠FNDC5過(guò)表達(dá)有類(lèi)似的作用[22]。Yeon-Kyung Choi等人以104名糖耐量正常（NGT）患者和104名新發(fā)二型糖尿病患者為研究對(duì)象，測(cè)定血清鳶尾素、脂聯(lián)素水平和代謝參數(shù)，采用多因素回歸分析評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)與NGT相比，新發(fā)二型糖尿病患者組血清鳶尾素水平顯著降低，結(jié)果表明鳶尾素可能在葡萄糖不耐受和二型糖尿病中起重要作用[23]。Shoukry Amira等人也在正常血糖組與二型糖尿病組做過(guò)橫向研究，結(jié)果依然表明二型糖尿病患者血清鳶尾素水平顯著降低[24]。

綜上，我們可以大膽假設(shè)增加二型糖尿病人體內(nèi)的鳶尾素含量可以改善患者的血糖值，但是目前對(duì)于鳶尾素降低血糖的作用靶點(diǎn)依然不明確，并且也未開(kāi)展過(guò)鳶尾素治療糖尿病人的相關(guān)研究，期待隨著研究的深入這些問(wèn)題都會(huì)被解決。