菟蓉補(bǔ)腎方治療多囊卵巢綜合征不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的影響

屈 紅，許彩鳳，鄭 君，裴重重，劉 佳

(甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome，PCOS)是以月經(jīng)稀發(fā)甚或閉經(jīng)，持續(xù)無排卵、卵巢多囊樣改變、多毛、肥胖為主要臨床表現(xiàn)的一組證候群。雄激素過高、持續(xù)無排卵是造成育齡期婦女月經(jīng)不調(diào)及不孕的主要原因［1］。因其病因多樣性、病機(jī)復(fù)雜性、癥狀多態(tài)性，已成為生殖內(nèi)分泌的難點(diǎn)及熱點(diǎn)。西醫(yī)多采用激素調(diào)整周期，恢復(fù)排卵，或能受孕，但著床率低，流產(chǎn)率高。研究表明子宮內(nèi)膜容受性和胚胎質(zhì)量是成功著床的關(guān)鍵因素［2］。因此，改善子宮內(nèi)膜容受性是提高著床率，降低流產(chǎn)率的關(guān)鍵所在。本課題旨在研究菟蓉補(bǔ)腎方治療PCOS不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的影響。是在我們前期動物實(shí)驗(yàn)表明,菟蓉補(bǔ)腎方在提高PCOS大鼠排卵率、改善子宮內(nèi)膜容受性、提高受孕率方面顯示了較好的臨床應(yīng)用前景的基礎(chǔ)上［3］。并且經(jīng)過長期的臨床實(shí)踐中總結(jié)出的治療PCOS的有效方劑，該方以補(bǔ)腎養(yǎng)血為主，兼祛痰除濕、行氣化瘀，對PCOS不孕患者取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例來源

研究對象選自2016年9月至2018年9月就診于甘肅省中醫(yī)院婦產(chǎn)科門診患者，且均被確診為PCOS不孕，共60例。通過隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組和治療組，每組各30例。治療組平均年齡(27.17±3.72)歲；平均病程(2.66±5.98)年，對照組平均年齡(27.40±3.65)歲；平均病程(2.24±5.13)年。治療組和對照組兩組患者年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)歐洲人類生殖協(xié)會 （ESHRE）和美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會（ASRM）于2003年在鹿特丹聯(lián)合發(fā)起的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:(1)稀發(fā)排卵或無排卵:臨床癥狀為閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、初潮2～3年不能建立規(guī)律月經(jīng)及基礎(chǔ)體溫呈單相；(2)高雄激素臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥:臨床癥狀有痤瘡、多毛。高雄激素血癥者血清總睪酮、游離睪酮指數(shù)或游離睪酮高于檢測單位實(shí)驗(yàn)室參考值；(3)卵巢多囊樣改變:B超檢查可見一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)徑在2～9mm的卵泡≥12個(gè)和(或)卵巢體積≥10cm3。其中上述3項(xiàng)中有2符合項(xiàng)者，即可診斷為PCOS。并符合不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥治療月經(jīng)不調(diào)的臨床研究指導(dǎo)原則》[6]及中國中醫(yī)藥出版社出版的《中醫(yī)婦科學(xué)》第7版教材[7]有關(guān)內(nèi)容：腎虛血瘀痰阻型：主癥：（1）月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)，不孕，經(jīng)色紫黯；（2）腰膝酸軟，頭暈耳鳴，形體肥胖，胸悶泛惡；次癥：經(jīng)行腹痛，痛者脹滿拒按，塊下痛減；典型舌脈：舌白苔膩，脈滑，或舌暗，有瘀斑點(diǎn)，脈沉澀。上述具備主癥加典型舌脈或具備主癥中一項(xiàng)加次癥及典型舌脈表現(xiàn)者即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)多囊卵巢綜合征及不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)及符合腎虛血瘀痰阻型的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者知情同意、自愿參加并簽署知情同意書；③20歲≤年齡≤40歲女性患者；④本研究經(jīng)本單位醫(yī)學(xué)理論委員會論證，符合倫理學(xué)相關(guān)要求及法規(guī)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他內(nèi)分泌疾病及免疫方面不孕者；②近3月用過激素類藥物；③男方因素不孕者；④輸卵管阻塞者；⑤合并有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病，或精神病患者；⑥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組:給達(dá)英-35（拜耳醫(yī)藥有限公司，批號J20100003），于月經(jīng)周期第5天開始，每天1次，每次1片，連續(xù)21d，同時(shí)口服補(bǔ)佳樂1mg,每天1次,連服21d停藥。適時(shí)加用HCG促排卵，停藥后待撤退性出血第5天重復(fù)下一周期，共3個(gè)周期。

治療組:在對照組基礎(chǔ)上于月經(jīng)或撤藥出血的第5天開始服用菟蓉補(bǔ)腎方（由菟絲子、肉蓯蓉、巴戟天、熟地黃、山茱萸、當(dāng)歸、川芎、丹參、蒼術(shù)、白術(shù)、半夏、茯苓等組成），（免煎顆粒，由甘肅省中醫(yī)院免煎顆粒藥房提供），每日1劑，分2次服，經(jīng)期停用，療程為3個(gè)月經(jīng)周期。并于月經(jīng)周期第10天在B超下連續(xù)監(jiān)測卵泡的直徑、內(nèi)膜的厚度、子宮螺旋動脈的血流情況。每個(gè)療程妊娠患者不再進(jìn)行下一療程治療。未孕者停藥后隨訪半年。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

①觀察患者中醫(yī)證候的改善情況，并于治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)兩組患者中醫(yī)證候積分，以觀察腎虛痰濕癥候改善情況;②應(yīng)用美國GE公司生產(chǎn),LOGIQT彩超儀,陰道探頭 E8C,（5.0～7.5） MHz,于每個(gè)月經(jīng)周期第10天開始監(jiān)測卵泡發(fā)育狀況，直到直徑≥18 mm(即 HCG日)結(jié)束 ，統(tǒng)計(jì)子宮內(nèi)膜厚度及類型。子宮內(nèi)膜類型根據(jù)Gonen和Capser陰道B超檢查子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)分類法統(tǒng)計(jì)［8］，A型:典型三線型或多層子宮內(nèi)膜，外層和中央為強(qiáng)回聲線，外層與子宮腔中線之間為低回聲區(qū)或暗區(qū)。B型:均勻的中等強(qiáng)度回聲，子宮腔強(qiáng)回聲，中線斷續(xù)不清。C型:均質(zhì)強(qiáng)回聲，無子宮中線回聲；③兩組患者均于排卵日后（6～8d）B超檢測子宮內(nèi)膜螺旋動脈血流參數(shù)搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)；④治療結(jié)束后，隨訪半年統(tǒng)計(jì)患者妊娠率。

2.3 安全評價(jià)和不良事件

治療前后分別進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性評價(jià)。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用 SPSS17.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)果P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分對比

治療前，兩組中醫(yī)證候積分對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3月后，治療組的腎虛證積分明顯均低于對照組（P＜0.01）。 見表 1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：治療前組間比較P＞0.05，治療后中醫(yī)證候積分較前下降，組間比較P＜0.01。

組別（例數(shù)）中醫(yī)證候積分治療前 治療3月后治療組（3 0） 1 7.0 7±2.5 5 8.5 7±1.9 4對照組（3 0） 1 6.9 3±2.5 0 1 2.8 7±1.8 1 t 0.2 0 5 0.8 8 6 P 0.8 3 9 0.0 0 1

3.2 兩組患者HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度較

治療前，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療前后對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后兩組對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療組優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（±s） mm

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（±s） mm

注：治療前①P＞0.05；與同組治療前后比較，②P＜0.05；治療后組間比較，③P＜0.01。

組別 n 治療前 治療后治療組 3 0 7.4 7±1.2 8①② 9.7 7±1.3 8②③對照組 3 0 7.4 0±1.3 3①② 8.4 0±1.2 5②③

3.3 兩組患者排卵日后（6-8d）子宮內(nèi)膜螺旋動脈血流參數(shù)搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)比較

兩組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），治療后PI、RI數(shù)值較治療前均下降，且治療后治療組積分明顯低于對照組(P＜0.01)見表3。

表3 兩組治療前后PI、RI比較（±s）

表3 兩組治療前后PI、RI比較（±s）

注：兩組治療前比較P＞0.05，同組治療后比較P＜0.05，與對照組治療后比較P＜0.01。

組別（例數(shù)） P I R I治療前 治療后 治療前 治療后治療組（3 0） 1.4 3±0.2 8 0.9 2±0.3 1 0.7 9±0.1 2 0.6 1±0.1 3對照組（3 0） 1.4 1±0.2 4 1.1 4±0.2 4 0.7 7±0.1 3 0.7 2±0.1 5 t 0.2 4 8 -3.1 5 8 0.4 7 6 -3.0 8 2 P 0.8 0 5 0.0 0 3 0.7 1 7 0.0 0 3

3.4 兩組患者HCG注射日子宮內(nèi)膜類型比較

治療組 共觀察76個(gè)周期，A型內(nèi)膜所占比例高達(dá)82.8%，對照組共觀察86個(gè)周期A型內(nèi)膜50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，兩組患者治療后及隨訪半年妊娠率比較，治療組妊娠率53.3%，對照組妊娠率23.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)見表4。

表4 兩組治療前后A型子宮內(nèi)膜形態(tài)及治療后妊娠率比較 例（%）

4 結(jié)論

動物實(shí)驗(yàn)表明,菟蓉補(bǔ)腎方在提高PCOS大鼠排卵率、子宮內(nèi)膜容受性、提高受孕率方面有較好的效果。本次研究從臨床實(shí)際出發(fā)，進(jìn)一步研究該方在臨床治療作用。結(jié)果顯示治療組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明菟蓉補(bǔ)腎方能夠更好地改善PCOS不孕患者臨床癥狀；且治療組經(jīng)治療后子宮內(nèi)膜厚度大于對照組 （P＜0.01），A型內(nèi)膜改善率優(yōu)于對照組（P＜0.01)，子宮螺旋動脈 PI、RI較對照組降低（P＜0.01）。 此項(xiàng)結(jié)果說明菟蓉補(bǔ)腎方能增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜的類型，降低子宮螺旋動脈的PI、RI指數(shù)，從而增加子宮內(nèi)膜的容受性，使孕卵更易著床而提高受孕率。本研究結(jié)果同時(shí)也表明，治療組的妊娠率明顯高于對照組（P＜0.05）。

5 討論

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜接受受精卵及胚胎的能力，即在排卵后的6～8d（種植窗期）允許孕卵定位、黏附、侵入直至植入完成的特定過程。是保證孕卵著床、胎兒和胎盤發(fā)育的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS不孕患者生殖功能障礙的機(jī)制包括內(nèi)分泌嚴(yán)重失調(diào)引起的排卵障礙和子宮內(nèi)膜容受性下降[9]。因此，要治療的話，需要從改善內(nèi)分泌功能、提高卵子質(zhì)量及促排卵考慮著手，提高子宮內(nèi)膜容受性，從而加大受孕概率。曾有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜容受性與子宮內(nèi)膜厚度、類型、子宮動脈、螺旋動脈的血流動力學(xué)狀態(tài)均存在相關(guān)性[10]。經(jīng)陰道超聲檢查作為一種無創(chuàng)檢查，對觀察子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)變化，以及檢測子宮動脈、子宮螺旋動脈的血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，評估子宮內(nèi)膜容受性、預(yù)測胚胎移植的著床率及妊娠率有重大意義。有學(xué)者研究，HCG注射子宮內(nèi)膜厚度范圍在9.0～12.0 mm以及超聲類型為 A型者更有利于胚胎的著床［11］。在促排卵周期過程中，子宮動脈RI、PI偏低情況下，子宮內(nèi)膜的血流灌注量增多，對胚胎種植有重大意義。說明子宮內(nèi)膜血流供應(yīng)狀態(tài)可以通過測量子宮動脈血流動力學(xué)指標(biāo)來評估，該研究可以幫助臨床對不孕癥患者進(jìn)行治療與評估［12］。

針對于多囊卵巢綜合征不孕患者的治療，西醫(yī)多采用孕激素、避孕藥、達(dá)英-35及促排卵藥物治療，排卵率雖高，但妊娠率低，流產(chǎn)率高，還有引起卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)學(xué)無多囊卵巢綜合征之名，但根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可歸屬 “月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“不孕”等范疇。中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，根據(jù)女性身體之特點(diǎn)，腎虛、痰濕、血瘀是其重要證候[13]。中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精，主生長發(fā)育與生殖，卵子為生殖之精，其生長發(fā)育成熟是以腎陰、腎精的充盈為基礎(chǔ)，卵子的排出則需要腎氣、腎陽的推動。腎虛則生殖功能低下。腎陽虛，氣化失司，不能蒸騰津液，凝聚成痰，阻塞沖任，胞脈不暢，血滯成瘀。腎虛精虧血少、痰瘀阻滯沖任而進(jìn)一步導(dǎo)致不孕。故一般認(rèn)為PCOS主要病機(jī)為腎虛為主，痰濕、血瘀為標(biāo)。故治當(dāng)予補(bǔ)腎為主，兼祛濕化痰，活血化瘀。

菟蓉補(bǔ)腎方是我科在治療月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕屬腎虛癥患者中，經(jīng)長期臨床實(shí)踐總結(jié)出來的有效方劑。在治療腎虛血瘀痰阻型PCOS不孕患者中，取得了較好的臨床療效。方中菟絲子甘，溫，歸肝、腎、脾經(jīng)，具有補(bǔ)腎固精，滋陰養(yǎng)血，平補(bǔ)陰陽，為“補(bǔ)脾腎肝三經(jīng)要藥”（《本草經(jīng)疏》）；現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)菟絲子總黃酮可能通過調(diào)節(jié)雌雄激素分泌、抑制卵巢凋亡蛋白的表達(dá)、影響下丘腦-垂體-卵巢軸途徑發(fā)揮對PCOS模型大鼠的保護(hù)作用[14]，菟絲子提取物對其生殖系統(tǒng)損害有明顯改善作用[15]。肉蓯蓉補(bǔ)腎陽，益精血；巴戟天補(bǔ)腎助陽，強(qiáng)筋壯骨，祛風(fēng)除濕。三藥共同為君，功在振奮腎陽、溫煦胞宮，促優(yōu)勢卵泡排出。熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，填精益髓，山萸肉補(bǔ)益肝腎，兩藥為臣，具有滋補(bǔ)肝腎，促進(jìn)卵泡發(fā)育之功。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，其對子宮平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用，還具備修復(fù)造血之功能、降低血液黏稠度、改善子宮內(nèi)膜血運(yùn)等功能［16］。川芎活血行氣，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，活血調(diào)經(jīng)，藥理研究證實(shí)其具有明確抗雄激素作用，并是具有溫和雌激素效應(yīng)的活血化瘀調(diào)經(jīng)之良藥［17］。三藥活血行氣化瘀，改善子宮內(nèi)膜微血管循環(huán)，促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育，提高內(nèi)膜容受性。蒼術(shù)、白術(shù)、茯苓、半夏健脾化痰除濕。朱丹溪指出：“若是肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食，經(jīng)血不調(diào),不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮”。健脾化痰除濕可改善形體肥胖患者子宮痰濕阻滯的病理狀態(tài)，有利于胚胎著床。綜合全方，共奏補(bǔ)腎溫陽，活血化瘀、祛痰除濕之功。

綜上所述，菟蓉補(bǔ)腎方在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上更能改善中醫(yī)證候率，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育并排出，改善子宮內(nèi)膜微血管循環(huán)，促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育，提高內(nèi)膜容受性，從而提高患者受孕率。但本次臨床實(shí)驗(yàn)研究，由于患者樣本量小，區(qū)域在甘肅地區(qū)實(shí)施，取得的效果尚可，且菟蓉補(bǔ)腎方主要針對西北地區(qū)婦女體質(zhì)特點(diǎn)而成方的，故研究有一定的地域性，值得在本地域臨床推廣運(yùn)用。但對于其他地區(qū)的患者是否適合，還需要進(jìn)一步臨床研究。