腸道微生物與抑郁癥的關(guān)系＊

禹 強(qiáng)，王 運(yùn)，袁年勝，邊科碩，張延霞

(西北民族大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

隨著世界經(jīng)濟(jì)社會(huì)和國(guó)民經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步與飛速發(fā)展，社會(huì)的競(jìng)爭(zhēng)愈加劇烈，心理物質(zhì)層面的刺激和社會(huì)因素日益的增加，抑郁癥等精神類疾病日益增多.抑郁癥是一種多見(jiàn)的心理障礙，其發(fā)病與生理、心理和文化以及社會(huì)環(huán)境多種因素的影響有關(guān)，主要的臨床表現(xiàn)為思維遲緩、心境低落以及認(rèn)知控制功能的喪失等[1]。目前全球患有抑郁癥精神疾病患者的總?cè)藬?shù)已經(jīng)累計(jì)達(dá)到3億，全球抑郁癥發(fā)病率在各地區(qū)為4.4%，我國(guó)部分地區(qū)抑郁癥的發(fā)病率在各地區(qū)之間差異較大，有最新的研究結(jié)果顯示目前我國(guó)部分地區(qū)抑郁癥的患病率在3%～5%的發(fā)病率區(qū)間，但部分的地區(qū)甚至可能達(dá)到6%。但是抑郁癥的具體發(fā)病的機(jī)制復(fù)雜，其具體的發(fā)病機(jī)制尚未進(jìn)一步闡明，目前主流的抑郁癥學(xué)說(shuō)主要有遺傳，HPA軸功能失調(diào)學(xué)說(shuō)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡學(xué)說(shuō)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)，炎癥反應(yīng)的學(xué)說(shuō)[2]。因此人們也開(kāi)始關(guān)注腸道微生物與抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系。

1 腸道微生物的菌群組成

在正常情況下人體的腸道、體表還有與外界相連通的腔隙中生活著許多不同的數(shù)目和種類的腸道微生物，按照正常人體中微生物菌群的組成和分布，可以將人體的微生物組成系統(tǒng)分為胃腸道、口腔、泌尿和皮膚等微生態(tài)系統(tǒng)，人體的腸道攜帶了1014個(gè)正常的微生物，其中屬于腸道的微生物菌群占機(jī)體腸道微生物菌群總量的78%，是對(duì)機(jī)體最重要的微生物組成系統(tǒng)[3-4]。腸道的微生物群中有1000多種腸道細(xì)菌，以擬桿菌，厚壁益生菌為主[5]，依據(jù)其腸道微生物菌群對(duì)于人體健康的重要影響以及其是否可以導(dǎo)致疾病，又可將其基本上分為兩大類有益菌，中性益生菌和腸道病原菌.有益菌也可以稱之為益生菌，是對(duì)機(jī)體健康不可或缺的重要因素;中性益生菌又可以稱為腸道條件致病菌，是一種泛指正常的條件下對(duì)于機(jī)體有益，但是當(dāng)人體的免疫力明顯下降或腸道菌群失調(diào)時(shí)，就可能會(huì)直接導(dǎo)致各種腸道疾病的發(fā)生;病原菌，在正常情況下其在腸道大量繁殖的機(jī)會(huì)比較少，但當(dāng)腸道菌群失調(diào)或者移位時(shí)，病原菌就會(huì)擴(kuò)增導(dǎo)致疾病[6]。腸道系統(tǒng)中微生物的主要生理功能機(jī)制可以概括為以下三個(gè)重要的方面:①參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，營(yíng)養(yǎng)的轉(zhuǎn)化、吸收與合成;②作為抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)宿主免疫力;③形成生物屏障，防止致病菌的感染和侵入[7]。

2 腸道中的微生物對(duì)治療抑郁癥的主要影響機(jī)制

2.1 下丘腦-神經(jīng)垂體-腎上腺軸(HPA)的機(jī)制

HPA軸的基本單位有下丘腦的室旁核、腺垂體和腎上腺皮質(zhì)。室旁核為該軸的核心位點(diǎn)，上行與杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)、邊緣系統(tǒng)有密切的聯(lián)系，尤其是與杏仁復(fù)合體有緊密的神經(jīng)纖維連接；下行是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）與腺垂體和腎上腺皮質(zhì)來(lái)聯(lián)系和調(diào)控。HPA軸興奮時(shí)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)是CRH和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），尤其是CRH，它是HPA軸興奮時(shí)最核心的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。CRH廣泛分布于大腦皮質(zhì)到脊髓的區(qū)域，最主要位于室旁核。CRH最主要的作用是刺激ACHT的分泌進(jìn)一步增加糖皮質(zhì)激素（GC）的分泌，這是HPA軸激活的關(guān)鍵。從軀體直接的應(yīng)激傳入信號(hào)和邊緣系統(tǒng)整合的下行信號(hào)，都可以引起室旁核的CRH神經(jīng)元將神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換成激素信號(hào)來(lái)使CRH分泌增加，經(jīng)過(guò)軸突運(yùn)輸或垂體門脈系統(tǒng)進(jìn)入腺垂體，使ACTH分泌增加，進(jìn)而增加GC的分泌[8]。CRH的另一個(gè)重要功能就是調(diào)控應(yīng)激時(shí)的情緒反應(yīng)，當(dāng)慢性應(yīng)激時(shí)CRH的持續(xù)增加會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)抑郁，食欲、性欲下降等精神障礙。所以，如果HPA軸中間有一個(gè)環(huán)節(jié)的平衡一旦被打破，就可能會(huì)導(dǎo)致一些神經(jīng)系統(tǒng)的慢性病變。

在重慶醫(yī)科大學(xué)霍然的研究中將小鼠分為無(wú)特殊病原體(SPF)和(GF)兩種再通過(guò)慢性束縛(CRS)進(jìn)行造模，研究發(fā)現(xiàn)SPF束縛鼠下丘腦組織中的CRH、ACTH、CORT和ALD的激素水平比GF束縛鼠顯著下降;GF束縛鼠的ACTH和ALD水平比GF對(duì)照鼠顯著增高。與GF束縛鼠相比，SPF束縛鼠的MR與GR比值顯著上升。同樣，CRS后，與GF對(duì)照鼠相比，GF束縛鼠的Crhr1mRNA水平顯著增加，而MR與GR比值顯著下降。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)與SPF小鼠相比，GF小鼠下丘腦組織勻漿中激素和激素相關(guān)受體表現(xiàn)出顯著差異[9]。在河北醫(yī)科大學(xué)趙丹陽(yáng)的另一組研究報(bào)告中將小鼠血液分為正常組(n)、模型組(m)、西藥組(x)、益生元組(y)等各組，采用放射免疫分析法測(cè)定大鼠血清 CRH、ACTH、CORT含量;用16srdna擴(kuò)增子測(cè)序技術(shù)檢測(cè)各組大鼠血液及腸道內(nèi)微生物菌群的結(jié)構(gòu)及維生素?cái)?shù)量的變化，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠腸道內(nèi)的微生物對(duì)HPA軸的調(diào)控作用主要見(jiàn)于擬桿菌門、普雷沃氏菌科、擬桿菌科、紫單胞菌科、擬桿菌屬與血清CRH、ACTH呈正相關(guān)，乳桿菌科、雙歧桿菌科、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬與ACTH、CORT呈負(fù)相關(guān)，其差異性研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P＜0.05)[10]。在李宏偉等的臨床研究中分析表明，HPA軸的功能紊亂活動(dòng)過(guò)度與焦慮抑郁癥的患者病情復(fù)發(fā)嚴(yán)重度密切相關(guān)，血漿中糖皮質(zhì)醇的水平明顯升高，因此也可以將其作為抑郁功能障礙患者的病情改善和復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[11]。綜上，在環(huán)境和外界的應(yīng)激下腸道高敏微生物活動(dòng)引起的HPA軸不平衡反應(yīng)可能會(huì)直接影響患者大腦內(nèi)的中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而形成了導(dǎo)致焦慮抑郁樣行為的表型，調(diào)節(jié)血清中腸道高敏菌群進(jìn)而通過(guò)下調(diào)患者血清中CRH、ACTH、CORT的含量，調(diào)節(jié)了HPA軸的功能紊亂，從而有效地起到了治療焦慮抑郁癥的作用。

2.2 炎癥和內(nèi)分泌反應(yīng)的機(jī)制

位于腸道的菌群可以大幅減少外周促炎因子IL-1、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生和釋放并且腸道菌群可以明顯升高外周抗炎急性期蛋白、趨化因子、黏附細(xì)胞分子、前列腺素等炎癥因子的分泌和表達(dá)，從而減少影響中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致的大腦內(nèi)分泌功能的異常[12]。一些作用于腸源性黏附細(xì)菌代謝的黏附細(xì)胞產(chǎn)物也可以直接導(dǎo)致行為的功能改變，如短鏈飽和脂肪酸[13]。但最受研究者關(guān)注的問(wèn)題是腸源性脂多糖(LPS)對(duì)于大腦內(nèi)分泌功能的影響，LPS等脂多糖是位于革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞外膜上的一種結(jié)構(gòu)蛋白.臨床研究人員發(fā)現(xiàn)給抑郁癥小鼠的腹腔內(nèi)注射黏附細(xì)菌代謝產(chǎn)生的脂多糖LPS，可以直接得到治療抑郁癥的病理學(xué)和動(dòng)物模型，其次是血漿中黏附細(xì)胞促炎因子和脂多糖水平的升高，同時(shí)我們也可以直接觀察得到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)分泌和炎癥反應(yīng)[14]。這說(shuō)明血漿中LPS等黏附細(xì)菌代謝產(chǎn)物的作用促進(jìn)了炎癥的發(fā)生，進(jìn)一步的影響涉及的中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示出現(xiàn)在給小鼠的腹腔體內(nèi)注射抗生素LPS后慢性應(yīng)激16d的大鼠出現(xiàn)在體內(nèi)自主活動(dòng)的時(shí)間和中區(qū)逗留休息時(shí)間的縮短、活動(dòng)恢復(fù)路程的減少等抑郁性的行為。在給腹腔大鼠體內(nèi)注射淋巴細(xì)菌抗生素和脂多糖可以加重應(yīng)激大鼠的體內(nèi)行為性抑郁，并明顯加強(qiáng)了應(yīng)激大鼠的血清對(duì)正常的淋巴細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化的刺激和抑制作用。由于腹腔注射抗生素LPS后所引起的大鼠腦內(nèi)炎性淋巴細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)化和釋放反應(yīng)可以明顯加重應(yīng)激大鼠的體內(nèi)行為性抑郁[15]。由此可見(jiàn)當(dāng)大鼠腸道菌群紊亂時(shí)，腸道的各種微生物可以刺激并直接激活其免疫和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致各種炎性細(xì)胞因子介質(zhì)的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)了抑郁癥的預(yù)防和發(fā)生。

2.3 單胺類中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡的機(jī)制

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺(5-HT)的作用涉及直接影響機(jī)體的心理情感、行為、認(rèn)知等多種生理功能。而人體內(nèi)約95%的5-HT水平主要是由于胃腸道內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞代謝產(chǎn)生[16]。此外還有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示對(duì)94名抑郁癥的患者通過(guò)藥物治療以及提高治療組患者的腦脊液多巴胺(DA)和患者的血清5-HT后，94名抑郁癥的患者漢密爾頓抑郁量表(HAMD)的評(píng)分均顯著降低[17]，這一結(jié)果說(shuō)明通過(guò)提高漢密爾頓抑郁癥治療組患者的腦脊液DA和患者的血清5-HT的水平，可以有效改善抑郁患者的癥狀.另外一項(xiàng)研究結(jié)果顯示在對(duì)180名漢密爾頓抑郁癥的患者治療組進(jìn)行了疏肝健脾散郁聯(lián)合治療后，實(shí)驗(yàn)組的患者的去甲腎上腺素(NE)、5-HT和腦脊液DA的水平均顯著地高于了對(duì)照組，并且聯(lián)合治療后的實(shí)驗(yàn)組平均漢密爾頓抑郁量表 (HAMD)的評(píng)分和漢密爾頓量表（PSQI）的評(píng)分均顯著比對(duì)照組下降[18]。說(shuō)明促進(jìn)者的去甲腎上腺素(NE)、5-HT和DA水平可以有效緩解患者的抑郁癥狀。有一些醫(yī)學(xué)研究工作人員已經(jīng)研究表明這類細(xì)菌在胃和腸道食物中的其他微生物在胃和血液中之間可以直接聯(lián)合產(chǎn)生多種諸如激素GABA，Ach，褪黑素，兒茶酚胺等各類中樞神經(jīng)遞質(zhì)并直接聯(lián)合作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]。

3 小結(jié)

如今，隨著抑郁癥的發(fā)病率越來(lái)越高，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制也成為了眾多學(xué)者的研究目標(biāo)。越來(lái)越多的研究顯示抑郁癥和腸道微生物的關(guān)系密不可分。研究表明腸道微生物不只是造成抑郁癥的原因，腸道益生菌可以幫助胃腸道疾病的治療和康復(fù)。有一項(xiàng)研究通過(guò)計(jì)算和分析比較了雙歧腸道乳桿菌細(xì)菌的數(shù)量和腸桿菌細(xì)菌數(shù)量的對(duì)數(shù)值比值(B/E值)，顯示糖尿病和抑郁癥患病人群中的腸道乳桿菌和腸道雙歧桿菌的數(shù)量顯著地下降，B/E值顯著地降低，腸桿菌科，腸球菌的數(shù)量明顯增加[20]。由此可見(jiàn)將來(lái)在抑郁癥的治療中提高腸道有益菌群將會(huì)是未來(lái)治療抑郁癥的新趨勢(shì)。更具體的機(jī)制還有待學(xué)者們進(jìn)一步的研究。