異鼠李素的心血管藥理作用研究進(jìn)展＊

馬 悅閆 姍南曉東，馬世杰，汪晨?jī)?/p>

（1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院機(jī)能教研室，甘肅 蘭州 730030;2.武警甘肅總隊(duì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州730050）

異鼠李素（Isorhamnetin，Iso）是從具有抗氧化作用的苦參等藥物中提取的黃酮類(lèi)化合物之一。大量研究表明，Iso作用廣泛，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制脂肪分化、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫功能、耐缺氧、抗腫瘤、抗炎、抗病毒等作用[1-4]。同時(shí)，Iso在心血管系統(tǒng)也具有重要作用，如抗動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）、抗血栓、抗高血壓、降血脂及抑制心肌肥大等。

1 抗動(dòng)脈粥樣硬化

As以動(dòng)脈內(nèi)膜損傷為始動(dòng)環(huán)節(jié)，其形成的環(huán)節(jié)與血管內(nèi)皮細(xì)胞 （vascular endothelial cell，VEC）的氧化損傷、脂質(zhì)的過(guò)量堆積具有密切的關(guān)聯(lián)[5]。在損傷因素作用下，脂質(zhì)和復(fù)合糖類(lèi)聚集于血管內(nèi)皮，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞增殖、纖維基質(zhì)增加、纖維斑塊破裂導(dǎo)致出血、血栓形成，并最終鈣化附著于動(dòng)脈血管內(nèi)表面，進(jìn)而使得動(dòng)脈管壁逐漸增厚、僵硬、彈性減弱和管腔變細(xì)是As的特征性的血管反應(yīng)。已有研究表明，Iso可通過(guò)以下幾方面發(fā)揮抗As作用。

1.1 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞

VEC是血管比較特殊的結(jié)構(gòu)，常附著于血管的內(nèi)層表面，是血管發(fā)揮其生理功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在循環(huán)調(diào)節(jié)和血液系統(tǒng)中起重要作用。VEC的分泌作用是其最重要的生理功能之一，多種血管活性物質(zhì)在VEC中產(chǎn)生，以發(fā)揮調(diào)節(jié)血流量、維持凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞聚集、抑制血小板的聚集和活性等作用。內(nèi)皮細(xì)胞損傷及其功能異常是As形成的重要環(huán)節(jié)，與冠心病及心肌缺血之間也密切相關(guān)[6]。

有研究表明，Iso可減緩過(guò)氧化氫導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞受損程度，其機(jī)制可能與Iso能夠減慢鈣離子向細(xì)胞內(nèi)的流動(dòng)速度和抑制caspase-3活性有一定聯(lián)系[7]。除此之外，Iso能夠顯著抑制氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）所致的內(nèi)皮細(xì)胞存活率降低，其機(jī)制則與Iso抑制ox-LDL損傷引起的血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1表達(dá)顯著升高及eNOS表達(dá)降低、調(diào)控p38MAPK通路及干擾細(xì)胞氧化還原狀態(tài)有關(guān)[8]。

1.2 抗氧化作用

氧化損傷和自由基增多均可促進(jìn)As的形成過(guò)程。有研究表明Iso能通過(guò)激活PI3K/AKT通路，使血紅素加氧酶1表達(dá)增加、活性氧水平及脂質(zhì)沉積減少，從而抑制粥樣斑塊在動(dòng)脈內(nèi)聚集和進(jìn)一步的發(fā)展[9]。有研究顯示[10]，可以從銀杏葉中提取到各種黃酮類(lèi)化合物，包括槲皮素（quercetin, Que）、Iso等物質(zhì)，并對(duì)銀杏葉黃酮中的相應(yīng)成分的抗氧化性及其穩(wěn)定性進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)顯示，銀杏葉中獲得的化合物Iso有著較顯著的抗氧化作用。另有研究表明在苦參中可以提取到Iso等相關(guān)黃酮類(lèi)化合物，且Iso能夠清除羥基自由基和超氧陰離子，減少氧化損傷，達(dá)到抵抗氧化損傷的效果[11]。

1.3 抗炎作用

炎癥反應(yīng)是許多病理性損傷的基礎(chǔ)，慢性血管炎癥反應(yīng)是As形成的重要因素，抑制和延緩血管炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展是防治As的重要措施。Chi G等[12]的研究結(jié)果表明：Iso能顯著抑制脂多糖（lipid，LPS）誘導(dǎo)的TNF-α、IL-1β和IL-6在體內(nèi)外的分泌，使急性肺損傷模型的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及水腫等炎癥反應(yīng)得以緩解，其抗炎作用機(jī)制可能與阻斷NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[13]。同樣有研究表明[14]，不同濃度Iso能不同程度的減少LPS刺激下人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞炎癥因子 IL-6、TNF-α及MCP-1的釋放量，從而達(dá)到控制炎癥的發(fā)展過(guò)程，使得粥樣斑塊形成環(huán)節(jié)受阻。

1.4 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和膠原蛋白

血管平滑肌細(xì)胞增殖并向內(nèi)膜下遷移是As、原發(fā)性高血壓等心血管系統(tǒng)疾病的基本發(fā)病環(huán)節(jié)。已有實(shí)驗(yàn)表明[15]，Que和Iso能顯著抑制使用去甲腎上腺素預(yù)處理的血管平滑肌細(xì)胞的膠原細(xì)胞合成過(guò)程，而對(duì)未使用去甲腎上腺素預(yù)處理的血管平滑肌細(xì)胞則無(wú)明顯作用。

1.5 調(diào)節(jié)自噬

已有研究證明自噬與As的形成有密切關(guān)聯(lián)[16]。使用沙棘中提取的黃酮類(lèi)物質(zhì)對(duì)粥樣硬化大鼠進(jìn)行干預(yù)，可使大鼠體內(nèi)由自噬基因Beclin-1和LC3指導(dǎo)合成的蛋白的量明顯增多，進(jìn)而引起機(jī)體自噬以調(diào)控As的發(fā)生、發(fā)展，發(fā)揮抗As作用[17]。

2 抗高血壓作用

高血壓已被證實(shí)是越來(lái)越多心血管系統(tǒng)疾病的病理基礎(chǔ)。有研究顯示：高糖模型大鼠的高收縮壓在使用沙棘黃酮提取物后明顯下降[18]。Iso對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究表明[19]，靜息狀態(tài)下血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度不受Iso影響，但I(xiàn)so能夠抑制使用氯化鉀和去甲腎上腺素處理所產(chǎn)生的鈣離子向血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)快速移動(dòng)的作用。趙增光等的研究顯示[20]，離體大鼠動(dòng)脈環(huán)在Iso存在時(shí)可有濃度依賴(lài)性舒張。在濃度較低時(shí)，Iso的舒血管作用有賴(lài)于血管內(nèi)皮的分泌功能，而在濃度較高時(shí)，Iso的舒血管作用與血管內(nèi)皮無(wú)關(guān)。Iso的舒血管機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)NO等的產(chǎn)生途徑有密切關(guān)聯(lián)。

3 降血脂

有實(shí)驗(yàn)研究用沙棘籽油喂飼高血脂家兔，并對(duì)其血脂各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，使用沙棘籽油1 mL/kg喂飼高血脂新西蘭家兔18 d后測(cè)得血清總膽固醇和LDL-C含量比對(duì)照組降低更顯著，HDL-C的含量明顯升高[21]。也有研究表明，高脂模型小鼠在使用沙棘種子黃酮提取物后，其血清總膽固醇、LDL-C含量明顯降低，肝臟血清總膽固醇和甘油二酯的量也顯著減少[22]。

4 抗血栓和血小板凝集作用

血栓的形成與心血管內(nèi)膜損傷、血液理化性質(zhì)和血液流動(dòng)狀態(tài)改變等因素有密切的關(guān)系。但其具體的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其治療方法也有待進(jìn)一步探索[23]。已有研究顯示大葉千斤拔水黃酮類(lèi)提取物中含有的Iso對(duì)血液流變學(xué)具有較好的改善作用，能很好的抑制血小板粘附和紅細(xì)胞聚集，從而起到較好的抗血栓作用[24]。另有實(shí)驗(yàn)研究顯示，在小鼠活體血栓形成模型中，含有Iso的沙棘總黃酮也具有明顯的抗血栓作用，可以減緩血栓的形成速度，從而抑制血栓的形成及發(fā)展過(guò)程。而更深入的研究發(fā)現(xiàn)，沙棘總黃酮的抗血栓機(jī)制是通過(guò)抑制由膠原和花生四烯酸所致的血小板聚集作用得以實(shí)現(xiàn)[25]。

5 抑制心肌纖維化及心肌肥大作用

有研究中將制備好的糖尿病大鼠模型隨機(jī)分為兩組[26，27]，分別等量喂飼生理鹽水和Iso 4周后檢測(cè)其空腹血糖水平和血清總膽固醇含量，Iso組大鼠的兩項(xiàng)指標(biāo)均明顯降低，并測(cè)得心肌相關(guān)蛋白（Collagen Ⅰ、CollagenⅢ、TGF-β）的表達(dá)量、心肌纖維化面積及脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醇含量均減少，心肌的纖維化過(guò)程顯著抑制。另有研究中使用醋柳黃酮及其單體Que和Iso對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚大鼠進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)[28]，Que和Iso在一定程度上可以抑制大鼠的心肌肥大。

除以上藥理作用外，Iso還具有很好的抗腫瘤、抗病毒及耐缺氧作用，但其詳細(xì)的作用機(jī)制仍在進(jìn)一步的研究中。Iso在心血管方面的藥理作用比較廣泛，其應(yīng)用前景廣闊，尤其是在抗As、抗高血壓及降血脂等方面。但目前大部分藥理作用的研究都是通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的，有些藥理效應(yīng)的分子機(jī)制目前還不太清楚，在臨床的應(yīng)用也較少，還需要繼續(xù)進(jìn)行深入研究和發(fā)現(xiàn)。相信隨著社會(huì)的發(fā)展，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)的不斷探索，Iso能夠?yàn)樾难芟到y(tǒng)疾病的防治提供更多有效途徑，從而提高心血管疾病治愈率。