無創(chuàng)高頻振蕩通氣對新生兒呼吸衰竭外周血CC16與KL-6表達的影響*

原靜，李書芳，李亞菲，郎元法，王莎

（1.邯鄲市第一醫(yī)院 新生兒科，河北 邯鄲 056000；2.邯鄲市第一醫(yī)院 兒二科，河北 邯鄲 056000；3.邯鄲市第二醫(yī)院 兒科，河北 邯鄲 056002；4.邯鄲市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)二科，河北 邯鄲 056000）

呼吸衰竭是新生兒呼吸系統(tǒng)中的急重癥，是導(dǎo)致新生兒機械通氣的主要原因，也是誘發(fā)新生兒病死的重要病因[1]。無創(chuàng)高頻振蕩通氣具有無創(chuàng)、潮氣量小及保持持續(xù)肺膨脹等優(yōu)點，可迅速糾正通氣血流比例失調(diào)，降低撤機失敗的風(fēng)險[2-4]。目前報道認為炎癥因子、氧化應(yīng)激等多項生物指標的變化與呼吸衰竭的發(fā)生和發(fā)展有著密不可分的關(guān)系[5]。Clara細胞蛋白16（CC16）可抑制炎癥介質(zhì)的表達，具有較強的抗炎作用，能拮抗外源性異物蛋白，可將CC16 作為急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的標志物[6]。Ⅱ型肺泡表面抗原6（KL-6）是一種存在于Ⅱ型肺泡上皮細胞中的炎癥介質(zhì)，肺部細胞受損時，KL-6表達水平上升。本研究旨在觀察無創(chuàng)高頻振蕩通氣對新生兒呼吸衰竭外周血CC16 蛋白及KL-6表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2017年12月于邯鄲市第一醫(yī)院就診的208例呼吸衰竭新生兒作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將208例呼吸衰竭新生兒分為觀察組（足月兒75例，早產(chǎn)兒29例）和對照組（足月兒78例，早產(chǎn)兒26例），每組104例。在發(fā)生呼吸衰竭的原因方面，觀察組新生兒呼吸窘迫綜合征49例，羊水吸入性肺炎31例，胎糞吸入綜合征12例，感染性肺炎8例，其他4例；對照組新生兒呼吸窘迫綜合征47例，羊水吸入性肺炎32例，胎糞吸入綜合征11例，感染性肺炎9例，其他5例。觀察組患兒平均胎齡（32.6±3.2）周，平均出生體重（1 830.6±608.5）g；對照組患兒平均胎齡（32.5±2.3）周，平均出生體重（1 785.4±483.7）g。納入標準：①肺泡-動脈氧分壓差＞600 mmHg；②應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)、抗感染及抗休克等綜合治療，常規(guī)機械通氣＞4 h，吸入氣氧濃度（fractional concentration of inspired oxygen,FiO2）＞60%，動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen,PaO2）＜50 mmHg、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2）＞65 mmHg或PaO2/FiO2＜200；③氧合指數(shù)≥25 且持續(xù)4 h[氧合指數(shù)=平均氣道壓（mean airway pressure,MAP）× FiO2×100/PaO2][7]。排除標準：①存在心臟等器官先天性畸形患兒或先天性功能障礙；②存在治療禁忌證；③有嚴重感染；④家屬或患兒無法配合完成本次研究。兩組患兒在發(fā)生呼吸衰竭的原因、胎齡、出生體重比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患兒家屬均知情同意并且簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒積極進行原發(fā)病治療、維持水電解質(zhì)平衡、防治酸堿失衡、肺部感染及腦水腫等綜合治療。加強呼吸道管理，常規(guī)清除口腔、鼻腔分泌物。

觀察組給予無創(chuàng)高頻呼吸機[型號：3090（MedinCN0），德國Medin公司，高頻振蕩通氣模式]和5000型高頻振蕩呼吸機（英國SLE公司），依據(jù)動脈血氣分析調(diào)整呼吸機參數(shù)，初始參數(shù)設(shè)定為：①頻 率：7 ～12 Hz；②振幅：無創(chuàng)高頻呼吸機4 ～10 級、

5000型高頻振蕩呼吸機12 ～25 cmH2O，以頸部及胸廓有良好的振蕩為基礎(chǔ)，然后根據(jù)血氣PaCO2進一步調(diào)整；③MAP：無創(chuàng)高頻呼吸機5 ～10 cmH2O、5000型高頻振蕩呼吸機7 ～15 cmH2O，根據(jù)胸部X 線片調(diào)整以保持兩肺下緣在第8 ～9后肋間；④FiO2：25%～100%。對照組采用無創(chuàng)高頻呼吸機SIMV 模式，依據(jù)動脈血氣分析等調(diào)整呼吸機參數(shù)，初始參數(shù)設(shè)定：FiO 225%～100%，氣道平臺壓＜ 15 cmH2O，氣道峰壓18 ～26 cmH2O，通氣量4 ～ 10 L/min，潮氣量6 ～8 ml/kg，呼氣末正壓（positive end expiratory pressure,PEEP）5 ～8 cmH2O，呼吸頻率（respiratory rate,RR）20 ～50 次/min。機械通氣治療過程中，應(yīng)根據(jù)患兒具體病情適當(dāng)調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)，以維持患兒血氣穩(wěn)定，并做好防感染、出血控制，維持好患兒機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和營養(yǎng)支持等。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患兒治療結(jié)束后的臨床療效。療效分為顯效、有效及無效。顯效：1 h后患兒呼吸困難、青紫癥狀完全消失，動脈血氧飽和度達90%～96%，1 d 內(nèi)呼吸衰竭癥狀完全糾正；有效：1 h后呼吸困難、青紫較前減輕，動脈血氧飽和度達85%～90%，2 d 內(nèi)呼吸衰竭得到完全糾正；無效：1 h后患兒癥狀改善不明顯，2 d 內(nèi)呼吸衰竭癥狀未能得到糾正，動脈血氧飽和度＜85%[8]?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血氣分析 記錄兩組患兒在機械通氣0、24和72小時的PaCO2、PaO2、MAP和FiO2，并計算氧合指數(shù)（氧合指數(shù)=MAP×FiO2×100/PaO2）、呼吸指數(shù)（呼吸指數(shù)=肺泡和動脈氧分壓之間的差值/PaO2）和PaO2/FiO2。

1.3.3 血清CC16和KL-6水平 治療前及呼吸機治療后72 h分別采集兩組患兒靜脈血3 ml，以 3 000 r/min 離心10 min，取血清于-80℃下冷藏待檢。通過SuPerMax 3000FA 多功能酶標儀（上海閃譜生物科技公司）采用間接酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA 法）測定CC16及KL-6的含量，試劑盒購自北京奧維亞生物技術(shù)有限公司。以上檢測步驟按照說明書嚴格操作。

1.3.4 機械通氣時間及住院時間分別記錄治療期間兩組患兒機械通氣時間及住院時間。

1.3.5 并發(fā)癥、病死率 監(jiān)測兩組患兒治療期間呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）、支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary dysplasia,BPD）、肺出血及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等并發(fā)癥及其導(dǎo)致的病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用配對t檢驗、獨立樣本t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患兒總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.302，P=0.038），觀察組高于對照組，兩組患兒臨床療效等級比較，經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=2.101，P=0.036），觀察組優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n =104）

2.2 兩組不同時間點的血氣分析指標比較

兩組患兒機械通氣0、24及72 h的PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)和PaO2/FiO2比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果如下：①不同時間點的PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)及PaO2/FiO2比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=532.235、297.372、532.391、517.231、1 628.418和458.381，均P=0.000）；②兩組氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)、FiO2、PaCO2、PaO2和PaO2/FiO2比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=456.176、1 456.176、4 313.201、222.321、510.176和301.883，均P=0.000）；觀察組機械通氣后的氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)、FiO2和PaCO2低于對照組（P＜0.05），而PaO2、PaO2/FiO2高于對照組（P＜0.05）；③兩組PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)及PaO2/FiO2變化趨勢 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=423.454、201.429、215.629、298.491、976.318和154.852，均P=0.000）。見表2。

2.3 兩組治療前后CC16和KL-6水平比較

觀察組治療前后CC16和KL-6水平比較，經(jīng)配對t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=66.460和95.953，均P=0.000），治療后72 h 均低于治療前；對照組治療前后CC16和KL-6水平比較，經(jīng)配對t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=33.446和75.431，均P=0.000），治療后72 h 均低于治療前。兩組治療后72 h 血清CC16和KL-6水平比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=36.713和29.531，均P=0.000），觀察組低于對照組。見表3。

表2 兩組不同時間點的血氣分析指標比較（n =104，±s）

表2 兩組不同時間點的血氣分析指標比較（n =104，±s）

注：?與0 h 比較，P ＜0.05。

組別PaO2/mmHg PaCO2/mmHg FiO2/%0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h觀察組 42.5±7.8 70.6±9.7? 82.4±10.1? 66.5±12.5 45.0±9.7? 38.4±7.2? 86±17 46±14? 41±11?對照組 43.5±8.4 61.0±8.6? 76.4±9.5? 65.2±11.4 49.3±9.9? 42.5±6.4? 84±14 55±13? 46±10?組別氧合指數(shù)/% 呼吸指數(shù)/% PaO2/FiO2 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h觀察組 8.5±1.3 5.9±0.8? 4.7±0.5? 2.6±0.4 1.2±0.2? 0.7±0.1? 247.6±27.4 325.5±27.4? 355.5±27.6?對照組 8.6±1.2 6.7±0.7? 5.5±0.6? 2.5±0.4 1.6±0.1? 0.9±0.1? 253.9±21.0 284.6±23.2? 305.4±26.5?

2.4 兩組機械通氣時間、住院時間比較

觀察組機械通氣時間、住院時間分別為（107.2±45.3）和（462.3±347.6）h，對照組分別為（137.5±52.1）和（592.5±299.5）h。兩組機械通氣時間、住院時間比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.480和2.890，P=0.000和0.004），觀察組低于對照組。

2.5 兩組患兒并發(fā)癥、病死率比較

兩組患兒VAP、并發(fā)癥總發(fā)病率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.333和8.779，P=0.037和0.003），觀察組低于對照組。見表4。

表3 兩組治療前后CC16和KL-6水平比較（n =104，±s）

表3 兩組治療前后CC16和KL-6水平比較（n =104，±s）

CC16/（pg/ml）KL組別-6/（u/ml）0 h 72 h 0 h 72 h觀察組 0.56±0.04 0.18±0.03 281.6±22.4 52.3±9.6對照組 0.57±0.05 0.36±0.04 277.4±20.6 98.4±12.7

表4 兩組并發(fā)癥、病死率比較 [n =104，例（%）]

3 討論

新生兒呼吸系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，特別是早產(chǎn)兒，其肺部氣道阻力高、儲備功能相對較弱，容易出現(xiàn)呼吸肌萎縮的情況，導(dǎo)致呼吸衰竭發(fā)病率較高，同時呼吸衰竭也是造成新生兒死亡的主要因素之一[9-12]。呼吸衰竭患兒由于肺部通氣、換氣功能受阻，肺氧合功能降低，導(dǎo)致新生兒機體出現(xiàn)缺氧和二氧化碳潴留，引起各器官代謝紊亂，生理功能受到明顯抑制。因此，及時有效地解除呼吸衰竭，糾正缺氧非常重要[13-14]。

無創(chuàng)高頻振蕩通氣是一種新型的無創(chuàng)通氣模式，其高頻率、低潮氣量的氣流使肺泡壓變化程度很小，更能減輕高容量和高壓力帶來的肺損傷[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒治療后總有效率高于對照組，這與無創(chuàng)高頻振蕩通氣能迅速改善氧供，清除二氧化碳，從而維持酸堿平衡，快速改善呼吸困難密切相關(guān)，而在本研究中也發(fā)現(xiàn)了觀察組機械通氣時間及住院時間低于對照組。與對照組相比，觀察組患兒氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)、FiO2和PaCO2降低，PaO2和PaO2/FiO2升高，表明使用高頻通氣氣體交換功能更優(yōu)，能更快速改善氧氣供給，這也是無創(chuàng)高頻振蕩通氣的優(yōu)勢所在。無創(chuàng)高頻振蕩通氣是直接將高頻率、低潮氣量的氣流通過無創(chuàng)的方式快速地噴入氣道內(nèi)，通過泰勒型擴散、肺的搖擺、分子彌散等使肺內(nèi)氣體彌散更加充分，可減少氣道中的壓力波動，使肺處于均勻充氣及合適容量狀態(tài)，迅速改善氧合及氣體交換，清除二氧化碳，降低撤機失敗的風(fēng)險[16]。

血清CC16是存在于支氣管肺泡灌洗液中最豐富的蛋白質(zhì)，用于監(jiān)測肺部血氣屏障的完整性，并且抑制炎癥介質(zhì)的表達，具有較強的抗炎作用 ，可拮抗外源性異物蛋白[17]。KL-6是一種存在于Ⅱ型肺泡上皮細胞中的炎癥介質(zhì)，對特定細胞的趨化作用較強（如肌纖維母細胞）。一旦肺部細胞受損，I型肺泡上皮細胞大量凋亡，促進Ⅱ型細胞代償增生，KL-6表達水平明顯上升，并釋放至肺泡內(nèi)液，滲入血液循環(huán)系統(tǒng)，促使外周血液KL-6水平上升[18]。有研究表明CC16和KL-6與肺組織損傷機制有密切關(guān)系，其升高程度與病情嚴重程度呈正相關(guān)，有助于檢測機械通氣造成的肺損傷，可作為病情的參考指標[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患兒治療后的血清CC16和KL-6 均降低，且觀察組低于對照組。無創(chuàng)高頻振蕩通氣能夠通過共振效應(yīng)增加肺泡通氣，減小氣道阻力，促進呼吸道纖毛運動，促進肺部炎癥異物等的排出，從而顯著減輕肺組織的損傷和炎癥反應(yīng)[20]。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組并發(fā)癥總發(fā)病率低于對照組。無創(chuàng)高頻振蕩通氣中持續(xù)存在的氣道壓起到機械性支氣管擴張作用，防止細支氣管的氣道閉陷，減小機械通氣時間。其相比于間歇性通氣明顯減少了患兒發(fā)生感染的機會，同時也減少了氣管插管過程中的風(fēng)險和并發(fā)癥總發(fā)病率[21]。

綜上所述，無創(chuàng)高頻振蕩通氣治療新生兒臨床療效顯著，能夠改善患兒血氣指標，降低CC16、KL-6水平，其并發(fā)癥總發(fā)病率及病死率較低。