Ⅱ型免疫反應(yīng)在斑禿中的研究進(jìn)展

閆昕,葉艷婷

斑禿(alopecia areata,AA)是一種非瘢痕性、斑片或斑片狀的自身免疫性脫發(fā)疾病,以Ⅰ型免疫反應(yīng)為主。既往認(rèn)為毛囊周圍活化的NKG2D+CD8+細(xì)胞產(chǎn)生的Th1細(xì)胞因子如IFN-γ,破壞了毛囊免疫豁免并使毛囊自身抗原暴露,從而引起大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)于毛囊周圍導(dǎo)致脫發(fā)[1]。近些年來(lái)不少研究發(fā)現(xiàn),斑禿患者也會(huì)伴有Ⅱ型細(xì)胞因子以及IgE水平的升高[1-3],同時(shí)在斑禿患者中常合并變應(yīng)性疾病如特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、哮喘等。這些以Th2為主的變應(yīng)性疾病如何影響斑禿的發(fā)生發(fā)展仍未可知,但從對(duì)斑禿患者進(jìn)行塵螨脫敏可以有效改善脫發(fā)嚴(yán)重程度和炎癥反應(yīng)[4],以及普禿合并特應(yīng)性皮炎的患者經(jīng)Dupilumab治療后,普禿得到明顯改善[5]可知,Ⅱ型免疫反應(yīng)在斑禿中扮演著舉足輕重的作用。因此本文就目前對(duì)與斑禿發(fā)病有關(guān)的Ⅱ型免疫反應(yīng)研究進(jìn)行闡述。

1 Ⅱ型細(xì)胞因子

1.1IL-4 IL-4是一種多功能、多效性的Ⅱ型細(xì)胞因子,它在調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化、分化、增殖和不同類型的T細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。研究[6]發(fā)現(xiàn),IL-4基因在斑禿易感性中起重要作用,且IL-4可傳遞B細(xì)胞合成IgE所需信號(hào),通過(guò)Ig恒定區(qū)基因刺激B細(xì)胞中IgE的轉(zhuǎn)錄[7]。然而IgE在斑禿發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚,但無(wú)論是否存在特應(yīng)性,斑禿患者血清中的IL-4和IgE均顯著升高,尤其在普禿患者,這可能與患者HLA譜有關(guān),而HLA譜可以控制免疫反應(yīng)的類型、程度和持續(xù)時(shí)間,從而影響疾病的易感性、嚴(yán)重性和遷延性[8]。對(duì)于IL-4在斑禿中的作用,眾說(shuō)紛紜。一些研究[2, 9]發(fā)現(xiàn),斑禿組IL-4水平顯著高于健康對(duì)照組,可能參與疾病的進(jìn)展;而有研究[10]發(fā)現(xiàn),斑禿患者外周血IL-4水平及單個(gè)核細(xì)胞中IL-4 mRNA的表達(dá)均明顯低于健康人群。因此IL-4在斑禿中的作用仍然尚不明確,需進(jìn)一步研究。

1.2IL-13 IL-13是一種α螺旋蛋白家族的細(xì)胞因子,可上調(diào)MHC Ⅱ類分子的表達(dá),抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)表明,IL-13是斑禿重要的易感位點(diǎn)[6],Ito等[1]發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組相比,斑禿患者CLA+/CLA-/CD4+/CD8+T細(xì)胞中IL-13水平升高,這與特應(yīng)性皮炎相似,且斑禿的嚴(yán)重程度與Th2水平呈正相關(guān),表明Th2/Tc2亞群在斑禿發(fā)病中起到一定作用。在斑禿發(fā)病過(guò)程中,維A酸(retinoic acid, RA)合成的基因增加,而RA降解的基因減少,這導(dǎo)致大量維生素A生成,從而降低IFN-γ水平,升高IL-13水平,加速斑禿向慢性階段發(fā)展[11]。此外在Song等[12]的研究中,IL-13、CCL13(Th2相關(guān)的細(xì)胞因子)在斑禿中的表達(dá)均升高,且疾病嚴(yán)重程度與IL-13、CCL13的表達(dá)呈正相關(guān)。而與IL-4相似,IL-13也可傳遞B細(xì)胞合成IgE所需信號(hào),再通過(guò)Ig恒定區(qū)基因刺激B細(xì)胞中IgE轉(zhuǎn)錄[7]。Romagnuolo等[5]報(bào)道了1例普禿合并特應(yīng)性皮炎的患者經(jīng)Dupilumab治療后,普禿得到明顯改善。Dupilumab是一種全人單克隆抗體,靶向結(jié)合IL-4α受體,從而下調(diào)Ⅱ型免疫反應(yīng)。這間接說(shuō)明IL-4和IL-13可能在斑禿伴特應(yīng)性素質(zhì)患者的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮部分作用。

1.3其他細(xì)胞因子 除IL-4和IL-13外,其他Ⅱ型細(xì)胞因子(IL-6、IL-17E、IL-31和IL-33)也在斑禿的發(fā)病中起到作用。Bain等[3]發(fā)現(xiàn),斑禿患者血漿中Ⅱ型細(xì)胞因子IL-6、IL-17E(IL-25)、IL-31和IL-33水平都升高。IL-6是一種參與慢性炎癥的多效細(xì)胞因子,它與TGF-β1具有協(xié)同作用,可以促進(jìn)IL-17+Th17細(xì)胞分化[13],IL-17E(IL-25)是IL-17細(xì)胞因子家族的成員,它能促進(jìn)Th2細(xì)胞生成,并參與過(guò)敏性炎癥[14]。IL-6和IL-17E與斑禿合并抑郁密切相關(guān),其中IL-17E能顯著預(yù)測(cè)抑郁評(píng)分,且與抑郁評(píng)分呈正相關(guān)[3]。此外IL-17E水平還與斑禿的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。IL-31是IL-6家族的成員,主要由活化的Th2細(xì)胞產(chǎn)生[15]。IL-31經(jīng)JAK-STAT通路介導(dǎo)其下游作用。鑒于JAK抑制劑在斑禿中的治療效果,IL-31可能在促進(jìn)毛囊炎癥中發(fā)揮作用[16]。IL-33是一種類似IL-1的細(xì)胞因子,它通過(guò)IL-1受體相關(guān)蛋白ST2發(fā)出信號(hào),在Ⅱ型相關(guān)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[17]。近些年來(lái),研究[18]發(fā)現(xiàn),IL-31和IL-33在很多疾病中是相互關(guān)聯(lián)的,它們二者都與變應(yīng)性疾病密切相關(guān)。斑禿患者接受塵螨脫敏治療不僅能夠持續(xù)改善脫發(fā)嚴(yán)重程度,同時(shí)血清中IL-33水平下降可能意味著脫敏能減輕炎癥反應(yīng),從而減輕斑禿發(fā)作嚴(yán)重程度[4]。

2 Ⅱ型免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞

2.1肥大細(xì)胞 既往研究[19]發(fā)現(xiàn),在斑禿皮損中,肥大細(xì)胞分布于真皮淺層毛囊周圍及球周部,且肥大細(xì)胞在斑禿組真皮淺層毛囊周圍和血管周圍的浸潤(rùn)明顯多于正常對(duì)照組。因此,斑禿皮損中真皮淺層毛囊及周圍的肥大細(xì)胞也可能參與了斑禿發(fā)病[19]。肥大細(xì)胞通常會(huì)對(duì)T細(xì)胞免疫優(yōu)先顯示抑制作用,如胃癌晚期腫瘤中增多的肥大細(xì)胞表達(dá)免疫抑制配體PD-L1,通過(guò)PD-L1抑制T細(xì)胞免疫[20]。然而與健康皮膚相比,斑禿皮損中表達(dá)免疫抑制配體PD-L1肥大細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,這主要是因?yàn)榘叨d病灶皮損毛囊周圍的肥大細(xì)胞從保護(hù)性免疫抑制表型轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺妆硇?從而可能會(huì)加強(qiáng)致病性CD8+T細(xì)胞對(duì)毛囊的應(yīng)答[21]。在急性或亞急性斑禿患者和活動(dòng)性斑禿患者的真皮深層,毛囊周圍肥大細(xì)胞的活性增加,這表明活化的肥大細(xì)胞可能參與疾病的誘導(dǎo)和進(jìn)展。斑禿患者中增多的肥大細(xì)胞主要浸潤(rùn)于毛囊周圍和血管周圍區(qū)域,并與深層毛囊周圍CD8+T細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)[22]。毛囊周圍的肥大細(xì)胞傾向促炎活動(dòng),促進(jìn)與CD8+T細(xì)胞的交互,因此誘發(fā)毛囊免疫豁免喪失。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的斑禿患者,其肥大細(xì)胞在淺層血管和深層毛囊周圍區(qū)域的浸潤(rùn)顯著多于外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的患者,提示這兩個(gè)部位肥大細(xì)胞的活化可能與特應(yīng)性特征有關(guān)[22]。眾所周知,肥大細(xì)胞參與多種變應(yīng)性疾病的發(fā)病,包括特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、哮喘等,而部分斑禿患者往往合并變應(yīng)性疾病。因此肥大細(xì)胞在斑禿合并變應(yīng)性疾病中可能起到了重要的促進(jìn)作用[1]。

2.2嗜酸性粒細(xì)胞 在Ⅱ型免疫反應(yīng)中,嗜酸性病理特征是對(duì)過(guò)敏原或刺激物的不適當(dāng)免疫反應(yīng)的結(jié)果,或者作為一種有組織的反應(yīng)來(lái)啟動(dòng)組織修復(fù)程序,以減輕與蠕蟲感染相關(guān)的損害[23]。Yoon等[24]的研究發(fā)現(xiàn),毛球周圍或纖維束內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞總浸潤(rùn)率僅為18.5%,其中急性期的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)率為14.8%,而在球周沒有明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性期,球周嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)密度非常稀疏,纖維束中無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)率僅為3.7%,這提示在斑禿組織病理學(xué)上,嗜酸性粒細(xì)胞在毛球周圍或纖維束內(nèi)浸潤(rùn)并不常見,且很難與雄激素性脫發(fā)區(qū)分。因此Yoon等認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是非特異性的,但在少數(shù)慢性斑禿的病例仍有其診斷價(jià)值。Zhao等[25]還發(fā)現(xiàn),在彌漫性斑禿組中,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與單核細(xì)胞,CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān),且正如前面所提,外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的斑禿患者,肥大細(xì)胞在淺層血管和深層毛囊周圍的浸潤(rùn)多于嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的患者[22],這提示嗜酸性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞,CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞以及肥大細(xì)胞都可能共同參與了斑禿的發(fā)病。此外,斑禿患者tIgE或sIgE水平較高,且病變部位嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)與血清IgE水平呈正相關(guān)[22]。對(duì)斑禿合并外源性特應(yīng)性皮炎患者頭皮皮損進(jìn)行病理分析,可見淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞密集浸潤(rùn),且經(jīng)Dupilumab治療后毛球周圍淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量減少,這些發(fā)現(xiàn)均說(shuō)明Ⅱ型免疫也參與斑禿的發(fā)病[26]。

2.3樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)可分為漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells, PDCs)和髓樣樹突狀細(xì)胞(myeloid dendritic cells, MDCs)。MDCs是駐留在正常皮膚中的抗原呈遞細(xì)胞,而PDCs通常存在于淋巴組織,具有抗原呈遞和固有免疫標(biāo)志物的作用[27]。皮膚DCs合成的大量維生素A,可以通過(guò)增加Th2細(xì)胞因子,降低Th1細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)免疫耐受,同時(shí)調(diào)節(jié)毛囊周期和免疫反應(yīng),進(jìn)而影響斑禿的進(jìn)展[11]。在病理狀態(tài)下,PDCs被招募到皮膚上,經(jīng)Toll樣受體激活,產(chǎn)生大量的1型IFN(IFN-α和IFN-β)。毛囊球周區(qū)域PDCs的存在、斑禿病變處大量IFNα以及IFNα本身誘導(dǎo)疾病的能力都有利于PDCs在斑禿發(fā)病中起著啟動(dòng)作用[27]。1型IFN還可抑制IFN-γ反應(yīng),同時(shí)調(diào)節(jié)濾泡輔助性T細(xì)胞與CD4+效應(yīng)T細(xì)胞分化的平衡,可能為1型IFN增強(qiáng)Th2反應(yīng)提供了潛在的機(jī)制[28]。Gong等[29]的研究發(fā)現(xiàn),TSLP/OX40L/IL-13通路可作為重度斑禿患者DPCP治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指征。而TSLP在DCs的活化和遷移中起重要作用,OX40L是DCs表達(dá)的TNF超家族成員之一。因此DPCP在重癥斑禿治療的作用機(jī)制之一可能是DCs通過(guò)TSLP/OX40L/IL-13通路,啟動(dòng)和維持Ⅱ型免疫反應(yīng)[29]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,盡管斑禿仍是一個(gè)以Ⅰ型免疫反應(yīng)為主的疾病,但Ⅱ型免疫反應(yīng)中的IL-4、IL-13等細(xì)胞因子與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等與斑禿的易感性、嚴(yán)重性和遷延性存在密切聯(lián)系。目前為止,對(duì)斑禿中Ⅱ型免疫反應(yīng)的認(rèn)識(shí)仍然有限,針對(duì)Ⅱ型免疫反應(yīng)體系中的靶點(diǎn)有待進(jìn)一步確認(rèn),以開發(fā)新的斑禿精準(zhǔn)治療方案。