烏司他丁輔助胰島素強化治療糖尿病酮癥酸中毒患者的療效及其對血清β-HB和硫胺素水平的影響

王璽，郭春英，李冬梅，張烽

糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA) 是常見的糖尿病嚴重并發(fā)癥，患者主要臨床表現(xiàn)為高糖、高酮體，同時伴有代謝性酸中毒[1]。靜脈、肌肉或皮下注射胰島素是糾正DKA安全有效的方法。研究表明，DKA與促炎因子變化和氧化應激反應增加有關(guān)[2]。烏司他丁是一種內(nèi)源性蛋白酶抑制劑，主要作用為抗炎、抗氧化應激、抗凋亡[3]。目前關(guān)于烏司他丁糾正DKA有效性的研究較少。血清 β-羥丁酸(β-hydroxybutyric acid, β-HB)是酮體的重要組成成分，其可反映患者還原性輔酶A的水平、生成血酮體的情況，當患者出現(xiàn)酸中毒情況時，血清β-HB水平上升。硫胺素是有氧代謝的重要因子，糖尿病患者中常見其缺乏，嚴重的硫胺素缺乏可能引起機體乳酸中毒。研究證明監(jiān)測β-HB和硫胺素可為DKA早期診斷、疾病分期、預后評估提供依據(jù)[4-5]?，F(xiàn)比較烏司他丁輔助胰島素強化治療與單獨使用胰島素強化治療DKA患者的療效及其對血清β-HB和硫胺素水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年4月—2018年6月昆山市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科治療DKA患者150例作為研究對象,隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各75例。2組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1 。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準， 患者或家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合WHO制定的1型糖尿病和2型糖尿病診斷標準[6]；②符合遲家敏編著的《實用糖尿病學》[7]中對DKA診斷標準的描述，即血漿pH<7.35，尿酮體陽性，尿血糖>17 mmol/L，血酮>4 mmol/L。(2)排除標準：①肝、腎功能異常者；②患有高血壓、冠心病等心腦血管疾病者；③有家族遺傳史者；④孕婦或哺乳期婦女。

1.3 治療方案 對照組患者入院后予禁食、補液、補充胰島素、糾正水電解質(zhì)失衡、抑酸等常規(guī)治療；同時，采用胰島素靜脈滴注強化治療，胰島素初始劑量為0.1 IU·kg-1·h-1，當血糖<13.9 mmol/L時，進行門冬胰島素30注射液[諾和銳30，諾和諾德(中國)制藥有限公司]0.05 IU·kg-1·h-1，靜脈滴注，療程2周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，給予烏司他丁(天普洛安，天普生化醫(yī)藥股份有限公司)20萬U加5%葡萄糖250 ml靜脈滴注，每日12 h 1次，療程2周。

1.4 觀察指標與方法 (1)血糖、尿酮體及pH改善時間： 治療開始后，每2 h用血糖儀(美國Johnson公司)監(jiān)測患者血糖，每隔4 h監(jiān)測血液pH，并記錄血糖復常時間、尿酮體轉(zhuǎn)陰時間及pH糾正時間；(2)血糖指標：入院當天和治療完成后次日清晨采集患者空腹靜脈血5 ml,以3 500 r/min離心10 min后收集血清。用NTEGRA 800全自動生化分析儀(瑞士Roche公司)測定患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，用HA-8160全自動糖化血紅蛋白(HbA1c)分析儀(日本ARKRAY公司)測定HbA1c水平。(3)酸中毒指標：以ABL90微量血氣分析儀(丹麥Radiometer公司)測定患者血液pH。用NTEGRA 800全自動生化分析儀(瑞士羅氏公司)檢測二氧化碳結(jié)合力(CO2CP)、血乳酸(Lac)、血清 β-羥丁酸( β-HB)和血清硫胺素濃度。(4)記錄不良反應發(fā)生情況。

表1 2組患者臨床資料比較

1.5 療效評判標準[8]治療后24 h內(nèi)患者臨床癥狀得到明顯緩解，且尿酮體消失為顯效；24～48 h內(nèi)患者臨床癥狀得到明顯緩解，且尿酮體消失為有效;未達到以上標準為無效?？傆行?顯效率+有效率 。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較 治療后，觀察組患者總有效率為89.3%，高于對照組的72.0% (P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療后療效比較 [例(%)]

2.2 2組血糖、尿酮體及pH改善時間比較 治療后，觀察組血糖復常時間、尿酮體轉(zhuǎn)陰時間及pH糾正時間均短于對照組(P均<0.01)，見表3。

2.3 2組血糖指標比較 治療前，2組患者血糖指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療后FPG、2 hPG、HbA1c均低于治療前水平(P均<0.01)，且觀察組均低于對照組(P<0.01)，見表4。

2.4 2組酸中毒指標比較 治療前，2組患者pH、Lac、CO2CP、β-HB和硫胺素水平比較差異無統(tǒng)計學意

義(P均>0.05)，治療后，2組患者Lac、β-HB水平顯著降低，CO2CP、硫胺素水平顯著升高，血清pH恢復正常(P均<0.05)，而觀察組Lac水平顯著低于對照組(P均<0.01)，CO2CP、硫胺素水平顯著高于對照組(P均<0.05)，見表5。

表3 2組患者治療后血糖復常時間、尿酮體轉(zhuǎn)陰時間及pH糾正時間比較

表4 2組患者血糖指標比較

2.5 2組不良反應比較 2組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應。

3 討 論

近年來DKA發(fā)生率逐年增加。胰島素缺乏、胰島素反調(diào)節(jié)激素(如皮質(zhì)醇、胰高血糖素、生長激素和兒茶酚胺)增加及周圍胰島素抵抗都有可能導致患者出現(xiàn)高血糖、脫水、高酮和電解質(zhì)不平衡[9]。胰島素在DKA治療中必不可少，它能促進外周組織對葡萄糖的利用，減少糖原分解和糖異生，抑制酮生成。而靜脈滴注胰島素是DKA治療首選方法[10]。臨床上，DKA患者的診斷和療效主要通過血糖指標、pH、血清Lac、β-HB及CO2CP評估。由于HbA1c不受進食、運動等影響，能較準確地反映患者近3個月內(nèi)的血糖水平。Lac

表5 2組患者治療前后酸中毒指標比較

來源于紅細胞、腦組織和骨骼肌，血清Lac水平可反映組織代謝狀態(tài)、供氧情況，是判斷代謝性酸中毒的重要生物標志物。血液中的乙酰乙酸分子是細胞能量來源，乙酰乙酸分子可以直接轉(zhuǎn)化為β-HB和丙酮。在正常條件下，乙酰乙酸分子比例維持相對穩(wěn)定，而DKA情況下，酸性物質(zhì)增加，導致線粒體氧化還原狀態(tài)(即NADH/NAD比值)下降，從而改變乙酰乙酸分子，導致β-HB含量升高[11]。胰島素缺乏可能導致腸內(nèi)硫胺素吸收不良，減少腎近端小管對硫胺素的再攝取。嚴重的硫胺素缺乏還會引發(fā)急性乳酸性酸中毒。硫胺素在線粒體中起輔助作用，如果缺乏硫胺素丙酮酸不能正常進入三羧酸循環(huán)，而轉(zhuǎn)化為乳酸，進而造成DKA[12]。β-HB、Lac、硫胺素是評估DKA病情和預后的重要生物標志物。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素靜脈滴注后，總有效率為72.0%，治療后患者FPG、HbA1c、2 hPG均低于治療前水平，且Lac水平顯著降低，CO2CP水平顯著升高，血清pH恢復正常，同時患者β-HB水平顯著降低，硫胺素水平顯著升高，證明胰島素加強治療能對DKA糾正起到一定作用。

DKA有可能會導致嚴重的腦損傷。研究表明，腦損傷常發(fā)生在胰島素治療和補液治療開始后的幾個小時，這是因為胰島素和生理鹽水治療期間，炎性反應會加劇，增加受傷的可能性和嚴重程度[13-15]，主要表現(xiàn)為C反應蛋白、TNF-α等炎性因子在血清中濃度升高[16-17]。此外，研究發(fā)現(xiàn)高血糖會導致氧化應激標志物增加。糖尿病患者的脂質(zhì)過氧化程度與血糖濃度呈正比。長期暴露于高濃度葡萄糖下，機體可以通過己糖胺途徑增加線粒體代謝通量，導致過量ROS產(chǎn)生，擾亂胰島素分泌[18]。烏司他丁具有抗炎、抗氧化應激的作用。研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁治療能顯著下調(diào)TNF-α、IL-6等表達，降低MAPK通路激活，對糖尿病性心肌病起到保護作用[3，19]。烏司他丁可以改善代謝綜合征患者的胰島素抵抗，降低應激性高血糖[20]。Fu等[21]發(fā)現(xiàn)β-HB可以通過GPR109A及NF-κB介導的信號通路，抑制促炎性反應酶和促炎因子TNF-α、IL-6等的產(chǎn)生。Youm等[22]發(fā)現(xiàn)β-HB可以抑制NLRP3炎性小體。β-HB還可以顯著提高細胞氧化指標如MDA、iNOS等的水平，降低抗氧化指標如CAT、SOD等的水平，即β-HB升高有可能誘導炎性損傷[23]。烏司他丁具有抗炎作用，推測烏司他丁有可能通過降低β-HB達到抑制炎性反應的目的，減輕DKA引起的腦損傷。本研究觀察組在胰島素治療基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療，結(jié)果顯示觀察組總有效率89.3%，血糖復常時間、尿酮體轉(zhuǎn)陰時間及pH糾正時間均小于對照組，且烏司他丁結(jié)合胰島素治療后，患者血糖指標改善更明顯。糖尿病酮癥酸中毒誘因通常有急性感染、胰島素控制藥物中斷、創(chuàng)傷、手術(shù)等。當患者經(jīng)歷麻醉、手術(shù)或急性感染時，機體往往處于一種應激狀態(tài)，炎性介質(zhì)大量釋放，而TNF-α、IL-6等炎性介質(zhì)還可以導致患者產(chǎn)生胰島素抵抗。烏司他丁對纖溶酶、胰蛋白酶等多種酶有抑制作用，對清除自由基、抑制炎性介質(zhì)釋放也有作用，因此考慮本研究中烏司他丁帶來的改善效果可能與其抗炎作用使胰島素抵抗發(fā)生變化有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果說明烏司他丁能降低β-HB水平、提高硫胺素水平，使丙酮酸正常進入三羧酸循環(huán)，降低DKA患者體內(nèi)乳酸水平，糾正患者酸中毒情況。結(jié)合患者具體情況給予烏司他丁輔助胰島素治療對減輕患者臨床癥狀、血糖和相關(guān)指標恢復更有幫助。此后將進一步研究烏司他丁改善酸中毒癥狀、降低胰島素抵抗的機制。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王璽：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；郭春英：進行統(tǒng)計學分析，課題設(shè)計，論文撰寫;李冬梅：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；張烽：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核