丹參保健食品功能和配方藥物的研究現(xiàn)狀

吳雨蒙，王浩南，張照宇，孫盼盼，劉震營(yíng)，李 敏，劉 謙，李 佳

（山東中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355）

保健食品是一種特定的具有調(diào)節(jié)人體機(jī)能作用的某一功能食品種類，亦稱之為功能性食品。中藥類保健食品因其是在中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)下使用，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為依據(jù)進(jìn)行配方組成的應(yīng)用，使用傳統(tǒng)中藥或天然動(dòng)植物為原料制成的保健食品，是中國特有的保健食品。我國80 %保健食品為功能保健食品，中藥類保健食品約占全部保健食品的57 %，占功能保健食品的70 %以上[1]，使用頻數(shù)前十的原料均為中藥[2]。中藥類保健食品食用安全，對(duì)人體功能失調(diào)有明顯的調(diào)整作用[3]。以傳統(tǒng)功效和現(xiàn)代治療相結(jié)合，發(fā)揮其預(yù)防保健、滋補(bǔ)保健、延緩衰老、治療保健的保健特點(diǎn)[4]。如今，由衛(wèi)生部批準(zhǔn)認(rèn)定的藥食同源物品101個(gè)，可用于保健食品的物品有114個(gè)，其中包括人參、三七、丹參、牛蒡子、西洋參、野菊花等中藥。中藥保健品的功能種類27種，包括增強(qiáng)免疫力、緩解體力疲勞、輔助降血脂、抗氧化、輔助降血糖、通便、增加骨密度、對(duì)胃黏膜有輔助保護(hù)作用、化學(xué)性肝損傷保護(hù)等[5]。

1 丹參的保健功效

丹參系唇形科鼠尾草屬植物丹參（Salvia milliorrhizaBunge）的干燥根及根莖，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。中醫(yī)研究認(rèn)為丹參有祛瘀止血、活血通經(jīng)、涼血消癰等作用，現(xiàn)代研究表明丹參多用于治療冠心病[6]、腦血管病[7]、阿爾茨海默病[8]、帕金森病[9]、腎虛[10]、肝硬化[11-12]、癌癥[13]、骨質(zhì)疏松[14]等多種疾病。目前已從丹參中分離和鑒定出49種二萜醌類化合物、36種親水性酚酸類化合物和23種揮發(fā)油成分，其中二萜醌類和親水性酚酸是丹參的主要生物活性成分[15]。研究表明，丹參的化學(xué)成分為以丹參酮（丹參酮、丹參酮、丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA等）為主要成分的脂溶性成分和酚酸性（丹參素、咖啡酸、原兒茶酸、原兒茶醛、丹酚酸A、B、C、D、E、F、G以及紫草酸和迷迭香酸等）的水溶性成分兩大類[16]。丹參作為傳統(tǒng)中藥，在具有多種藥效的同時(shí)保證了良好的安全性，具有較高的保健食品開發(fā)價(jià)值。

2 市場(chǎng)調(diào)查和開發(fā)使用現(xiàn)狀

丹參中的有效成分對(duì)機(jī)體具有抗纖維化[17-18]、降低血糖含量[19-20]、改善缺血再灌注損傷[21]、抗氧化[22-23]等作用。丹參保健食品中加入其他藥物組成，協(xié)同發(fā)揮保健作用，提高保健效果，如丹參和三七共有321個(gè)活性成分，有325種疾病與其活性成分相對(duì)應(yīng)[24]，三七總皂苷對(duì)丹參有效成分有增溶和穩(wěn)定作用[25]，有研究表明，三七可使丹參酮ⅡA的溶出呈上升趨勢(shì)[26]。丹參提取物、銀杏葉提取物和紅曲粉制成的丹參銀杏復(fù)方制劑對(duì)于高血脂中TC、TG指標(biāo)的治療效果優(yōu)于辛伐他汀，且可快速降低TC、TG[27]。同時(shí)有研究表明，丹參山楂合用可通過調(diào)節(jié)血脂抗動(dòng)脈粥樣硬化[28]。根據(jù)丹參和各種藥物的協(xié)同作用可以研發(fā)多種功效的保健食品，截至2018年12月，在CFDA注冊(cè)含有丹參的國產(chǎn)保健食品一共有30種，根據(jù)其保健功效進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，見圖1。

圖1 30種丹參保健食品的保健功能頻數(shù)

由圖1可見，市場(chǎng)現(xiàn)具有的丹參類保健食品共有9種功能，以輔助降血脂、輔助保護(hù)化學(xué)性肝損傷、祛黃褐斑、緩解體力疲勞等為主。主要保健功效研究其產(chǎn)品中的配方藥物，統(tǒng)計(jì)見圖2。

圖2 不同功能丹參保健食品的常用配藥

由圖2可見，丹參保健食品配方藥物種類多樣，如以銀杏葉提取物、紅曲粉和丹參提取物組成的紅曲銀杏葉丹參膠囊，其中銀杏葉提取物和銀杏黃酮類成分可調(diào)節(jié)血脂[29]，紅曲中含有的莫納可林K治療血脂異常[30]，聯(lián)合丹參起到輔助降血脂功能。山楂丹參烏梅膠囊和靈芝淫羊藿丹參膠囊中分別用山楂、靈芝和丹參配比，山楂總黃酮[31]、山楂酸[32]和靈芝多糖[33]對(duì)四氯化碳肝損傷均有保護(hù)作用。珍珠與丹參配比，由珍珠的抗衰老功效[34]配合丹參的抗氧化功效，抑制黃褐斑形成。因丹參有多種藥理作用和多個(gè)作用靶點(diǎn)，可與不同的藥物配比達(dá)到不同的保健效果。

3 丹參主要保健功能的機(jī)制研究

3.1 輔助降血脂的保健功能

高脂血癥是由于血脂代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異常造成血漿中一種或多種脂質(zhì)過高造成的，導(dǎo)致血漿中的膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平高于正常參考值[35]，用中藥開發(fā)成降血脂的保健產(chǎn)品，具有多途徑、安全、副作用少等優(yōu)點(diǎn)[36]。脂代謝紊亂是誘發(fā)高脂血癥的關(guān)鍵原因[37]。丹參的水溶性成分丹參素通過降低機(jī)體血清中TC含量和抑制肝臟中脂肪酸合酶和、3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的表達(dá)，清掃多余的膽固醇，減少脂肪酸和內(nèi)源性膽固醇合成，有效調(diào)節(jié)血脂[38]。同時(shí)，丹參水溶性成分通過降低SREBP-1c基因的表達(dá)，通過法尼酯衍生物X受體短異二聚體伴侶途徑、增加脂蛋白脂肪酶的活性、降低肝甘油三酯水平[39]。丹參酮ⅡA磺酸鈉是有丹參酮ⅡA通過磺化得到的一種水溶性物質(zhì)，研究表明丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡA磺酸鈉可降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）、TG、TC水平，升高HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）水平，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的作用[40]。同時(shí)，因?yàn)楦咧Y主要的臨床結(jié)果之一是動(dòng)脈粥樣硬化[41]，丹參提取物抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制包括：抗血小板聚集、減輕血管內(nèi)皮損傷、改善局部微循環(huán)、抗炎、調(diào)節(jié)糖和脂代謝[42]。丹參提取物可通過減少黏附分子的表達(dá)、抑制炎癥分子的積聚，有助于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[43]。丹參酮ⅡA通過調(diào)控TNF-α、NF-κB、p38MARK、RBP4信號(hào)通路變化水平達(dá)到降血脂、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果[44]，同時(shí)通過改善泡沫細(xì)胞對(duì)脂代謝的調(diào)控功能來促進(jìn)脂和脂蛋白的代謝[45-46]。另有研究表明，丹參多酚酸鹽通過改善動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：提高大鼠左心室內(nèi)壓最大上升速率，縮短心室內(nèi)壓達(dá)峰時(shí)間，有效降低全血黏度，紅細(xì)胞積壓，從而改善血清血脂指標(biāo)，降低主動(dòng)脈病變分級(jí)[47]。

3.2 對(duì)化學(xué)性肝損傷的輔助保護(hù)功能

化學(xué)性肝損傷是由化學(xué)藥物中毒、過敏等造成的，包括酒精以及化學(xué)有毒物質(zhì)和某些藥物[48]?；瘜W(xué)性肝損傷的部分原因是自由基脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[49]，產(chǎn)生大量的活性氧自由基（ROS）[50-51]。ROS可引起線粒體的結(jié)構(gòu)和功能異常[52]，活性氧水平升高會(huì)導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈功能障礙和三羧酸（TCA）循環(huán)，由此導(dǎo)致的能量供應(yīng)不足會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至凋亡。丹參水溶性提取物可改善CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝細(xì)胞凋亡[53]，丹參酮ⅡA可顯著抑制CCl4對(duì)肝細(xì)胞的毒性，增加肝細(xì)胞的存活率[54]。丹參酮IIA可激活Nrf2/ARE信號(hào)通路，核因子紅系2相關(guān)因子2（Nrf2）轉(zhuǎn)移到核中，誘導(dǎo)下游解毒酶和抗氧化靶基因酶的表達(dá)，清除雷公藤甲素誘導(dǎo)的氧自由基，改善肝細(xì)胞抗氧化能力，減輕雷公藤甲素引起的氧化損傷，增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量，清除ROS，減輕各種化合物引起的氧化應(yīng)激，保護(hù)細(xì)胞[55]。丹參素可改善肝臟ALT的變化，AST活性和肝臟組織的病理損傷，并保護(hù)肝臟免受急性有機(jī)磷中毒的侵害[56]。迷迭香酸通過MAPK途徑避免了小鼠脂多糖/D-半乳糖胺誘導(dǎo)的急性肝損傷。迷迭香酸促進(jìn)Nrf2的核轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而促進(jìn)血紅素加氧酶1（HO-1），醌氧化還原酶（NQO1），谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCLC）和谷氨酸半胱氨酸連接酶修飾子（GCLM）的表達(dá)，并增加了GSH-PX的表達(dá)。迷迭香酸可通過消除或降低過氧化物或過氧亞硝酸鹽的活性來減輕脂多糖和D-半乳糖胺所致的肝臟損害[57]。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1調(diào)節(jié)慢性酒精性肝損傷中β-catenin的核積累，丹酚酸B對(duì)SIRT1的上調(diào)導(dǎo)致乙醇性肝損傷的減輕[58]并通過sirt1介導(dǎo)的p53脫乙?；饔脕矸乐挂掖颊T導(dǎo)的肝損傷[59]，丹酚酸A的保護(hù)作用部分歸因于SIRT1介導(dǎo)的β-catenin的脫乙酰作用[60]。

3.3 祛黃褐斑的保健功能

黃褐斑是發(fā)生在面部的黃褐色或灰黑色斑點(diǎn)，是一種皮膚色素沉著病，黃褐斑的發(fā)病因素有多種，如皮膚抗氧化失衡、日曬、內(nèi)分泌因素、血管因素、皮膚屏障功能受損等[61]。丹參通過提高機(jī)體抗氧化的能力，可抑制絡(luò)氨酸酶的活性從而減少黑色素的產(chǎn)生和改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)抑制黃褐斑的產(chǎn)生，恢復(fù)受損的皮膚[62]，也可通過抑制氧化酶，減少超氧化物產(chǎn)生，抑制低密度脂蛋白的氧化修飾，改善線粒體的氧化應(yīng)激來降低活性氧產(chǎn)生，從而達(dá)到抗氧化的效果[63]。二氫丹參酮、丹參酮ⅡA[64]可阻止β-catenin核轉(zhuǎn)移，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化[65]，抑制黃褐斑皮損處Wnt介導(dǎo)的黑素的生成增加。丹參多酚酸鹽可以調(diào)節(jié)TIMP-1/MMP的平衡[66]，阻止基底膜的破壞和黑素進(jìn)入真皮。同時(shí)有研究報(bào)道，慢性炎癥反應(yīng)參與黃褐斑發(fā)病[67]，丹參有效成分的抗炎作用可提高黃褐斑的治療效率[68]。

3.4 緩解體力疲勞的保健功能

體力疲勞指的是在持續(xù)的特定水平下身體機(jī)能無法維持預(yù)定的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度[69]。中藥丹參提取物可通過抑制肌酸激酶和膽堿酯酶的活性和增強(qiáng)機(jī)體骨骼肌中的超氧化物歧化酶和谷光甘肽化氧化物活性，降低持續(xù)性訓(xùn)練下的氧化損傷，具有明顯的抗疲勞作用[70]。其抗運(yùn)動(dòng)性疲勞機(jī)制不僅與丹參提取物的抗氧化活性有關(guān)，還與增加乳酸脫氫酶活性和肝糖原儲(chǔ)備有關(guān)[71]。

3.5 其他保健功能

丹參水提物具有明顯的降壓作用，可緩解自發(fā)性高血壓大鼠的高血壓、血管重構(gòu)和氧化應(yīng)激[72]。丹參酮ⅡA可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，有效降低原發(fā)性高血壓血壓水平[73]。丹參提取物通過降低神經(jīng)因子NE、AngⅡ水平和免疫因子TNF-α水平，提高相關(guān)免疫活性，達(dá)到改善心肌功能和降低血壓的作用[74]。丹參中的丹酚酸類有較強(qiáng)的過氧化和清除自由基的功能，可通過抑制和清除氧自由基保護(hù)心肌組織和腦組織損傷，原兒茶酸和紫酯草B等成分可減少心肌氧消耗，預(yù)防和保護(hù)心肌缺血[75]。在免疫調(diào)節(jié)中，丹參多糖[76]通過上調(diào)TH1細(xì)胞增殖和分泌功能，丹參多酚酸鹽、丹參酮ⅡA[77]可調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群動(dòng)態(tài)平衡，提高細(xì)胞免疫功能。

4 討論

隨著當(dāng)下生活水平的提高，人們對(duì)于預(yù)防疾病的認(rèn)識(shí)大大加強(qiáng)，保健食品的市場(chǎng)逐步增大，中藥保健食品是中藥大健康產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)和利用現(xiàn)代化的技術(shù)手段來開發(fā)的中藥類保健食品，當(dāng)成為保健產(chǎn)品中的先行軍，規(guī)范和提高保健功能評(píng)價(jià)與檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)中藥提取物原料控制和全程質(zhì)量控制，保障產(chǎn)品安全性，為人類的健康和我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)力量。本研究?jī)H分析現(xiàn)今在CFDA注冊(cè)的含有丹參成分的保健食品，由于丹參保健食品新產(chǎn)品的不斷更新，及法律法規(guī)允許用于中藥保健食品的中藥原料不斷增加，所以該研究具有一定的局限性。后續(xù)將繼續(xù)跟蹤丹參保健食品的開發(fā)注冊(cè)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘來佐證。