晚期NSCLC放療前后血清circPVT1和miR-486-5p水平變化及臨床意義

張?zhí)靷ァ埥饦?biāo)　張燕　明匯　張鵬　聶東

摘要：目的 探討晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者放療前后血清環(huán)狀RNA漿細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化遷移基因1（circPVT1）、微小RNA-486-5p（miR-486-5p）水平變化及對(duì)放療療效的評(píng)估價(jià)值。方法 研究納入137例晚期NSCLC患者作為NSCLC組，另選取健康體檢者140例作為對(duì)照組。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qPCR）檢測(cè)血清circPVT1、miR-486-5p表達(dá)水平，比較放療前后及不同放療療效患者血清circPVT1和miR-486-5p水平；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清circPVT1、miR-486-5p水平對(duì)放療療效的診斷價(jià)值。結(jié)果 與對(duì)照組相比，NSCLC組放療前血清circPVT1表達(dá)水平升高，miR-486-5p表達(dá)水平降低（P＜0.05）；經(jīng)Targetscan在線分析顯示，circPVT1與miR-486-5p有靶向關(guān)系；鱗癌與腺癌NSCLC患者放療前血清circPVT1、miR-486-5p表達(dá)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與TNM分期Ⅲ期患者相比，Ⅳ期患者血清circPVT1表達(dá)水平升高，miR-486-5p表達(dá)水平降低（P＜0.05）；與放療前相比，放療后患者血清circPVT1表達(dá)水平降低，miR-486-5p表達(dá)水平升高（P＜0.05）。與放療有效組相比，無效組放療前和放療后血清circPVT1表達(dá)水平升高，miR-486-5p表達(dá)水平降低（P＜0.05）；與放療前相比，放療有效組和無效組在放療后均顯示血清circPVT1水平降低，而miR-486-5p水平升高（P＜0.01）。血清circPVT1、miR-486-5p聯(lián)合診斷放療無效的AUC為0.918（95%CI：0.859～0.958），敏感度為80.65%，特異度為88.00%，聯(lián)合診斷效能優(yōu)于單獨(dú)診斷。結(jié)論 血清circPVT1、miR-486-5p水平對(duì)晚期NSCLC放療療效有一定評(píng)估價(jià)值。

關(guān)鍵詞：癌，非小細(xì)胞肺；RNA，環(huán)狀；化放療；環(huán)狀RNA漿細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化遷移基因1；微小RNA-486-5p

中圖分類號(hào)：R734.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20230346

Changes and clinical significance of serum circPVT1 and miR-486-5p levels before and after radiotherapy for advanced NSCLC

ZHANG Tianwei， ZHANG Jinbiao ZHANG Yan， MING Hui， ZHANG Peng， NIE Dong

Department of Tumor Blood Radiotherapy， Zibo 148th Hospital， Zibo 255300， China

Corresponding Author E-mail： zjb20220620@126.com

Abstract： Objective To investigate changes of serum levels of circulating RNA plasmacytoma variant translocation 1 （circPVT1） and microRNA-486-5p （miR-486-5p） before and after radiotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） and their evaluation value for radiotherapy efficacy. Methods A total of 137 patients with advanced NSCLC were selected as the NSCLC group， and 140 health examination personnel in our hospital were selected as the control group. Real-time fluorescence quantitative PCR （RT-qPCR） was applied to detect serum expression levels of circPVT1 and miR-486-5p. Serum levels of circPVT1 and miR-486-5p before and after radiotherapy were compared. Receiver operating characteristic （ROC） curve was applied to analyze the diagnostic value of serum circPVT1 and miR-486-5p levels for radiotherapy efficacy. Results Compared with the control group， the serum expression level of circPVT1 was obviously higher before radiotherapy in the NSCLC group， and the expression level of miR-486-5p was obviously lower （P＜0.05）. According to Targetscan online analysis， circPVT1 had a targeted relationship with miR-486-5p. There were no significant differences in serum expression levels of circPVT1 and miR-486-5p before radiotherapy between patients with squamous cell carcinoma and adenocarcinoma NSCLC （P＞0.05）. Compared with TNM stage Ⅲ group， the serum expression level of circPVT1 was obviously higher in patients with stage IV NSCLC， and serum expression level of miR-486-5p was obviously lower （P＜0.05）. The serum expression level of circPVT1 was obviously lower in patients after radiotherapy than that before radiotherapy， and the expression level of miR-486-5p was obviously higher （P＜0.05）. Compared with the effective radiotherapy group， the serum expression level of circPVT1 was increased and the expression level of miR-486-5p was decreased before and after radiotherapy in the ineffective group （P＜0.05）. Compared with before radiotherapy， both the effective and ineffective radiotherapy groups showed a decreased serum circPVT1 level and an increased miR-486-5p level after radiotherapy （P＜0.05）. The AUC （95%CI： 0.859-0.958） of combined diagnosis of serum circPVT1 and miR-486-5p was 0.918， the sensitivity was 80.65% and the specificity was 88.00%. The combined diagnosis was better than single diagnosis （Z=2.06， 2.024， P＜0.05）. Conclusion Serum levels of circPVT1 and miR-486-5p have certain value in evaluating the efficacy of radiotherapy for advanced NSCLC.

Key words： carcinoma， non-small-cell lung; RNA， circular; chemoradiotherapy; cyclic RNA plasmacytoma variant translocation 1; micro RNA-486-5p

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理類型，除少數(shù)早期患者可通過手術(shù)治療外，多數(shù)患者采用放療、化療或兩者相結(jié)合的治療方式。雖然NSCLC的治療取得一定進(jìn)步，但患者預(yù)后存在較大差異，因此尋找與預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物對(duì)臨床指導(dǎo)治療具有重要意義。環(huán)狀RNA漿細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化遷移基因1（circPVT1）是一種環(huán)狀RNA，在肺癌、鼻咽癌等多種腫瘤中呈高表達(dá)，其通過調(diào)控靶基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移［1-2］。研究顯示，在NSCLC細(xì)胞中，沉默circPVT1表達(dá)可通過上調(diào)miR-1208表達(dá)增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞的放射敏感性［3］，提示circPVT1與NSCLC的放療有關(guān)。經(jīng)Targetscan在線分析顯示，circPVT1與miR-486-5p有靶向結(jié)合位點(diǎn)，miR-486-5p在NSCLC中呈低表達(dá)，發(fā)揮抑癌基因的作用［4］。研究顯示，大蒜素通過上調(diào)miR-486-5p表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞增殖、侵襲，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)X線的敏感性［5］。本研究探討circPVT1、miR-486-5p與NSCLC放療療效的相關(guān)性，為NSCLC的治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2020年9月—2022年6月在淄博一四八醫(yī)院進(jìn)行治療的137例晚期NSCLC患者作為NSCLC組，其中男83例，女54例，年齡42～75歲，平均（57.56±8.05）歲，病理類型腺癌75例，鱗癌62例，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版肺癌TNM分期，Ⅲ期81例，Ⅳ期56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均經(jīng)病理診斷為原發(fā)性NSCLC，TNM分期Ⅲ—Ⅳ期。（2）不符合手術(shù)治療指征，無放療禁忌證。（3）入組前1個(gè)月內(nèi)未接受放化療及免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤患者。（2）嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者。（3）重度貧血、自身免疫性疾病患者。（4）精神疾病或認(rèn)知障礙者。選擇同期在本院健康體檢者140例作為對(duì)照組，其中男77例，女63例，年齡45～78歲，平均（58.34±10.05）歲。2組性別（c2=0.885）、年齡（t=0.715）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：ysbyy202316）。

1.2 方法

1.2.1 治療 采用新華醫(yī)療器械有限公司的醫(yī)用電子直線加速器（型號(hào)：600E）進(jìn)行放療，定位CT為國(guó)產(chǎn)64排螺旋CT，采用常規(guī)放療方案，按照腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及計(jì)劃靶區(qū)（PTV）設(shè)置3～5個(gè)照射區(qū)，放射源為6 MV X線，每次2～3 Gy，每周5次，放療周期4～6周，總劑量60～70 Gy，放療結(jié)束后觀察4周評(píng)價(jià)治療效果。

1.2.2 療效評(píng)估 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST指南，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）與疾病進(jìn)展（PD）；有效=CR+PR。

1.2.3 實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qPCR）檢測(cè)血清circPVT1、miR-486-5p表達(dá) 采集患者放療前及放療后4周空腹靜脈血5 mL，對(duì)照組采集體檢當(dāng)天空腹靜脈血5 mL，3 000×g離心20 min，分離血清，-70 ℃冰箱保存。使用Trizol試劑（北京百奧萊博科技有限公司）提取血清總RNA，并用PrimeScript RT-PCR試劑盒（日本TaKaRa公司公司）反轉(zhuǎn)錄。使用分光光度計(jì)分析RNA濃度與純度后，取1 μg RNA使用qPCR檢測(cè)試劑盒（北京索萊寶科技有限公司）進(jìn)行PCR擴(kuò)增，反應(yīng)體系50 μL，其中Taq/RTase Mix Ⅱ 2 μL，2×One Step RT-PCR Buffer 25 μL，上、下游引物（10 μmol/L）各1 μL，加雙蒸水至50 μL。反應(yīng)條件：45 ℃反轉(zhuǎn)錄30 min，94 ℃預(yù)變性2 min；94 ℃變性30 s，60 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，35個(gè)循環(huán)；72 ℃終延伸5 min。circPVT1、miR-486-5p及內(nèi)參引物購自生工生物工程（上海）股份有限公司。circPVT1引物：上游5′-GGTTCCACCAGCGTTATTC-3′，下游5′-CAACTTCCTTTGGGTCTCC-3′；miR-486-5p引物：上游5′-ACACTCCAGCTGGGTCCTGTACTGAGCTGCCCCGAG-3′，下游5′-CTCAACTGGTGTCGTGGA-3′；GAPDH引物：上游5′-GAGTCAACGGATTTGGTCGTT-3′，下游5′-TTGATTTTGGAGGGATCTCG-3′；U6引物：上游5′-CTCGCTTCGGCAGCACAT-3′，下游5′-TTTGCGTGTCATCCTTGCG-3′。PCR反應(yīng)結(jié)束后，分別以GAPDH、U6為內(nèi)參，采用2-ΔΔCt法計(jì)算circPVT1、miR-486-5p相對(duì)表達(dá)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的用x±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，配對(duì)樣本采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用例（%）表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清circPVT1、miR-486-5p水平對(duì)放療療效的診斷價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與NSCLC患者血清circPVT1、miR-486-5p表達(dá)水平比較 與對(duì)照組比較，NSCLC組放療前血清circPVT1表達(dá)水平顯著升高，miR-486-5p表達(dá)水平顯著降低（P＜0.01）。與放療前比較，放療后患者血清circPVT1表達(dá)水平降低（P＜0.01），miR-486-5p表達(dá)水平升高（P＜0.01）。見表1。

2.2 circPVT1與miR-486-5p靶向關(guān)系 經(jīng)Targetscan在線分析顯示，circPVT1與miR-486-5p具有靶向關(guān)系，見圖1。

2.3 NSCLC患者放療前不同病理類型與分期血清circPVT1、miR-486-5p表達(dá)水平比較 鱗癌與腺癌NSCLC患者放療前血清circPVT1和miR-486-5p表達(dá)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與TNM Ⅲ期患者比較，Ⅳ期患者血清circPVT1表達(dá)水平升高，miR-486-5p表達(dá)水平降低（P＜0.01），見表2。

2.4 NSCLC放療不同療效血清circPVT1、miR-486-5p表達(dá)水平比較 137例患者中，CR患者3例（2.2%），PR患者72例（52.6%），SD患者18例（13.1%），PD患者44例（32.1%），放療近期總有效患者75例（54.7%），無效患者62例（45.3%）。與放療有效組相比，無效組放療前和放療后血清circPVT1表達(dá)水平升高，miR-486-5p表達(dá)水平降低（P＜0.05）；與放療前相比，放療后的有效組和無效組中血清circPVT1表達(dá)水平降低，miR-486-5p表達(dá)水平升高（P＜0.05），見表3。

2.5 放療前血清circPVT1、miR-486-5p水平對(duì)放療療效的診斷價(jià)值 放療前血清circPVT1、miR-486-5p及兩者聯(lián)合診斷放療無效的ROC曲線見圖1；曲線下面積（AUC）、截?cái)嘀?、敏感度、特異度及約登指數(shù)見表4；聯(lián)合診斷效能優(yōu)于單獨(dú)診斷（Z分別為2.006和2.024，P＜0.05）。

3 討論

NSCLC為常見的惡性腫瘤，晚期NSCLC患者的5年生存率不到20%［6］，放療作為不能手術(shù)NSCLC患者的一種治療手段，可延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后。由于受多種因素影響，患者放療后療效差異較大，因此有效評(píng)估放療療效有利于制定個(gè)體化治療方案，改善患者預(yù)后［7-8］。

circRNA通過吸收miRNA靶向調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、血管生成、能量代謝等多種過程，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥性。研究顯示，circRNA可在外周血和組織液中穩(wěn)定表達(dá)，可能是腫瘤鑒別診斷、判斷療效與評(píng)估預(yù)后的標(biāo)志物［9］。circPVT1在NSCLC［3］、胃癌［10］、乳腺癌［11］、甲狀腺癌［12］等多種腫瘤中表達(dá)水平升高，發(fā)揮促癌基因的作用，抑制其表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究顯示，circPVT1在肺鱗狀細(xì)胞癌患者組織、細(xì)胞及血清中表達(dá)上調(diào)，circPVT1作為miR-30d和miR-30e的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白F表達(dá)，促進(jìn)肺鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展［13］。本研究經(jīng)Targetscan在線分析顯示，circPVT1與miR-486-5p存在靶向結(jié)合位點(diǎn)。miR-486-5p在肺癌［14］、乳腺癌［15］、結(jié)直腸癌［16］等腫瘤中表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)miR-486-5p可抑制腫瘤細(xì)胞增殖與遷移。本研究結(jié)果顯示，NSCLC患者血清circPVT1表達(dá)水平高于對(duì)照組，miR-486-5p表達(dá)水平低于對(duì)照組，且與Ⅲ期患者比較，Ⅳ期患者血清circPVT1表達(dá)水平升高，miR-486-5p表達(dá)水平降低，與前文報(bào)道結(jié)果類似［3，14］，提示circPVT1、miR-486-5p與NSCLC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

有研究顯示，circPVT1、miR-486-5p在腫瘤細(xì)胞放療、化療耐藥中起著重要作用［17］。circPVT1與NSCLC患者腫瘤分化程度或TNM分期及不良預(yù)后相關(guān)，經(jīng)順鉑聯(lián)合吉西他濱化療后，circPVT1表達(dá)降低，且化療耐藥患者的circPVT1表達(dá)高于化療敏感患者［18］。在結(jié)腸癌中，lncRNA PVT1通過調(diào)控miR-486-5p/CDK4軸促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥性［19］。本研究結(jié)果顯示，放療后患者血清circPVT1表達(dá)水平低于放療前，miR-486-5p水平高于放療前，且與放療有效組相比，放療無效組血清circPVT1表達(dá)水平升高，miR-486-5p表達(dá)水平降低，提示檢測(cè)血清circPVT1、miR-486-5p水平可反映化療效果，對(duì)NSCLC的治療有一定指導(dǎo)意義。分析其可能的原因是，高水平circPVT1和低水平miR-486-5p促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展，影響化療效果。本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清circPVT1、miR-486-5p聯(lián)合診斷放療無效的AUC為0.918，敏感度為80.65%，特異度為88.00%，聯(lián)合診斷效能優(yōu)于單獨(dú)診斷，提示檢測(cè)血清circPVT1、miR-486-5p水平對(duì)NSCLC患者化療療效評(píng)估有一定價(jià)值，對(duì)臨床制定NSCLC的治療方案具有一定指導(dǎo)意義。

綜上所述，NSCLC患者血清circPVT1表達(dá)水平升高，miR-486-5p表達(dá)水平降低，與晚期NSCLC患者放療療效有關(guān)，兩者聯(lián)合對(duì)放療療效有一定評(píng)估價(jià)值，可能成為評(píng)估化療療效的標(biāo)志物。

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（2023-03-15收稿 2023-05-13修回）

（本文編輯 李鵬）