經(jīng)皮超聲造影對(duì)乳腺癌前哨淋巴結(jié)的定性評(píng)估

胥桐，郭麗蘋，方紅，張春蕾，李靜

1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，遼寧大連 116001；2.大連大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，遼寧大連 116622；3.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院乳腺外科，遼寧大連 116001；4.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，遼寧大連 116001 *通訊作者 郭麗蘋 guolipingstar@163.com

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移到達(dá)的第一站淋巴結(jié)。約89.9%的乳腺癌SLN位于患側(cè)腋窩[1]。SLN是否轉(zhuǎn)移與乳腺癌的分期及預(yù)后相關(guān)，也是選擇手術(shù)方式的重要因素。術(shù)中前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是臨床評(píng)估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要方法，但顯影劑（染料或核素）易進(jìn)入二級(jí)淋巴結(jié)，造成活檢范圍不必要的擴(kuò)大[2-3]。術(shù)前定性評(píng)估乳腺癌SLN可減少不必要的SLNB，尤其對(duì)于腋窩淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移者具有重要意義。本研究擬分析乳腺癌良性與轉(zhuǎn)移性SLN的經(jīng)皮超聲造影（CEUS）增強(qiáng)模式特點(diǎn)，探討其對(duì)乳腺癌SLN的定性診斷價(jià)值，為臨床精準(zhǔn)診斷和術(shù)式選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年9月—2019年4月于大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院行乳腺外科手術(shù)的乳腺癌患者的臨床病理及影像學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次乳腺癌病史；②術(shù)前經(jīng)皮CEUS檢查成功識(shí)別SLN。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有化療史或患側(cè)腋窩放療史；②術(shù)中SLNB與術(shù)前體表定位的SLN 不相符。最終納入乳腺癌患者103例，共146枚SLN?；颊吣挲g36～68歲，平均（50±11）歲。患者臨床資料見表1。本研究經(jīng)大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者檢查前均簽署知情同意書。

表1 103例乳腺癌患者的臨床資料

1.2 儀器與方法 采用Hitachi-Arietta 70彩色多普勒超聲診斷儀，L441 探頭，頻率2～12 MHz，內(nèi)置對(duì)比脈沖序列造影成像軟件。超聲造影劑選用注射用六氟化硫微泡造影劑聲諾維（SonoVue）。機(jī)械指數(shù)<0.09。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 經(jīng)皮CEUS患者取仰臥位，充分暴露患側(cè)乳腺及腋窩。以5.0 ml 生理鹽水將六氟化硫凍干粉配制成微氣泡懸浮液；于患側(cè)乳腺乳暈區(qū)12、3、6、9 點(diǎn)皮下依次緩慢注射造影劑0.5 ml，以保證不同引流路徑的SLN 顯影。注射后局部按摩15～20 s。在造影模式下從乳暈區(qū)向腋尾區(qū)掃查，尋找顯影淋巴管及造影劑匯聚的SLN。若匯聚處無(wú)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，則可能是淋巴池[4-5]；若未觀察到連續(xù)的引流淋巴管，注意腋窩深部是否有淋巴結(jié)顯影。將顯影SLN 做好體表定位標(biāo)記。觀察淋巴管及SLN 從顯影至造影劑開始廓清，存儲(chǔ)動(dòng)態(tài)過(guò)程。對(duì)成功獲取的標(biāo)記SLN 行術(shù)中快速冰凍及術(shù)后石蠟病理，并將石蠟病理作為最終病理診斷。

1.3.2 增強(qiáng)模式分型 將增強(qiáng)模式分為4型，Ⅰ型：完全均勻增強(qiáng)型，即造影劑均勻灌注整個(gè)淋巴結(jié)（圖1）；Ⅱ型：周邊及髓質(zhì)均勻增強(qiáng)型，即造影劑明顯均勻灌注周邊及髓質(zhì)區(qū)，皮質(zhì)低或無(wú)灌注（圖2）；Ⅲ型：周邊和（或）髓質(zhì)不均勻增強(qiáng)型，即周邊和（或）髓質(zhì)區(qū)不均勻增強(qiáng)，可見灌注缺損區(qū)（圖3）；Ⅳ型：無(wú)增強(qiáng)型，即見淋巴管引流中止于淋巴結(jié)，淋巴結(jié)內(nèi)無(wú)造影劑灌注（圖4）。

1.3.3 良性與轉(zhuǎn)移性SLN的增強(qiáng)模式特點(diǎn) 根據(jù)回顧性分析結(jié)果，將增強(qiáng)模式為Ⅰ、Ⅱ型的SLN 評(píng)估為良性，將Ⅲ、Ⅳ型的SLN 評(píng)估為轉(zhuǎn)移性，評(píng)估增強(qiáng)模式診斷SLN的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；對(duì)SLN的增強(qiáng)模式及病理性質(zhì)進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析；采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估增強(qiáng)模式對(duì)SLN 性質(zhì)的診斷效能，根據(jù)獲得的敏感度、特異度指標(biāo)計(jì)算相應(yīng)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLN的增強(qiáng)模式與病理結(jié)果對(duì)照 良性與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中4種增強(qiáng)模式的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中Ⅰ、Ⅱ型SLN 間及Ⅲ、Ⅳ型SLN間增強(qiáng)模式分布比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Ⅱ、Ⅲ型SLN 增強(qiáng)模式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。SLN的增強(qiáng)模式與病理結(jié)果有關(guān)（rs=0.704，P<0.05）。見表2及圖1～4。

良性淋巴結(jié)以Ⅰ型為主，其次為Ⅱ型；轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)以Ⅲ型為主，其次為Ⅳ型（表2）。故良性淋巴結(jié)多表現(xiàn)為Ⅰ、Ⅱ型，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多表現(xiàn)為Ⅲ、Ⅳ型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表2 SLN的超聲造影增強(qiáng)模式與病理結(jié)果比較[例（%）]

圖1 女，50歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。超聲造影模式下可見顯影的輸入淋巴管（箭）及SLN（箭頭），該SLN 呈完全均勻增強(qiáng)（Ⅰ型，A）；灰階超聲下見該SLN的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)（箭頭，B）；病理切片顯示為正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，鏡下可見被膜下竇（星號(hào)）、皮質(zhì)及生發(fā)中心等結(jié)構(gòu)（HE，×100，C）

圖2 女，32歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。超聲造影模式下可見顯影的SLN（箭頭），該SLN 呈周邊及髓質(zhì)均勻增強(qiáng)，皮質(zhì)區(qū)無(wú)明顯增強(qiáng)（Ⅱ型，A）；灰階超聲下見該SLN的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)（箭頭，B）；病理切片顯示為正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，可見被膜下竇（星號(hào)）、皮質(zhì)及髓質(zhì)等結(jié)構(gòu)（HE，×100，C）

圖3 女，49歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。超聲造影模式下見顯影的輸入淋巴管（箭）及SLN（箭頭），該SLN周邊增強(qiáng)不連續(xù)，髓質(zhì)增強(qiáng)不均勻，可見灌注缺損（Ⅲ型，A）；灰階超聲見該SLN 形態(tài)失常，淋巴門消失（箭頭，B）；病理切片顯示為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（星號(hào)），鏡下可見被膜下竇內(nèi)轉(zhuǎn)移細(xì)胞堆積（HE，×100，C）

圖4 女，48歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。超聲造影模式下見顯影的輸入淋巴管（箭）引流中斷，中斷處可疑為一淋巴結(jié)（箭頭，A）；灰階圖像于中斷處見失去正常形態(tài)的腫大淋巴結(jié)（箭頭），造影模式下該淋巴結(jié)為無(wú)增強(qiáng)（Ⅳ型，B）；病理切片顯示為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，鏡下見淋巴結(jié)內(nèi)大片轉(zhuǎn)移灶（星號(hào)），皮質(zhì)及髓質(zhì)正常結(jié)構(gòu)消失（HE，×100，C）

2.2 經(jīng)皮CEUS增強(qiáng)模式對(duì)乳腺癌SLN的術(shù)前診斷效能 經(jīng)皮CEUS增強(qiáng)模式診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的曲線下面積為0.922，敏感度為90.9%、特異度為83.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度分別為70.2%、95.5%、85.6%。見圖5。

圖5 經(jīng)皮CEUS 診斷SLN 轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

SLNB是診斷乳腺癌SLN是否轉(zhuǎn)移的重要方法，但僅能在術(shù)中進(jìn)行，且為有創(chuàng)操作。經(jīng)皮CEUS可在術(shù)前準(zhǔn)確定位SLN，若能進(jìn)一步在術(shù)前評(píng)估SLN是否轉(zhuǎn)移，可避免不必要的SLNB。既往研究多將SLN的經(jīng)皮CEUS增強(qiáng)模式分為均勻增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、無(wú)增強(qiáng)；將均勻增強(qiáng)診斷為良性，不均勻及無(wú)增強(qiáng)診斷為惡性。該方法的診斷敏感度較高（87.5%～100%），但特異度較低（52.0%～78.2%）[2,6-7]，推測(cè)其原因?yàn)椴糠至夹粤馨徒Y(jié)同樣可表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)，故不能將不均勻增強(qiáng)簡(jiǎn)單地診斷為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[6]。郭曉霞等[8]報(bào)道不均勻增強(qiáng)中存在邊緣缺損有助于識(shí)別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。因此，為進(jìn)一步探索SLN的增強(qiáng)模式與其病理性質(zhì)的關(guān)系，本研究在既有分型的基礎(chǔ)上將增強(qiáng)模式歸納為完全均勻增強(qiáng)（Ⅰ型）、周邊及髓質(zhì)均勻增強(qiáng)（Ⅱ型）、周邊和（或）髓質(zhì)不均勻增強(qiáng)（Ⅲ型）及無(wú)增強(qiáng)（Ⅳ型）。

本研究顯示，完全均勻增強(qiáng)的淋巴結(jié)均為良性，而轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)無(wú)一例表現(xiàn)為此型，提示完全均勻增強(qiáng)是良性淋巴結(jié)的典型增強(qiáng)模式，與以往研究結(jié)論一致[6,9]。31枚Ⅱ型SLN 中，27枚為良性，提示其對(duì)良性淋巴結(jié)預(yù)測(cè)性較高，與林周誼等[10]的研究結(jié)果一致；4枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)表現(xiàn)為Ⅱ型增強(qiáng)模式，其中1枚術(shù)中快速冰凍病理診斷為良性，僅在術(shù)后石蠟切片中發(fā)現(xiàn)2 mm×1 mm 微轉(zhuǎn)移灶；3枚直徑均<5 mm，假陰性結(jié)果可能與體積偏小、增強(qiáng)模式不典型有關(guān)。Ⅰ型與Ⅱ型的差異僅在于皮質(zhì)是否增強(qiáng)，兩種增強(qiáng)模式與淋巴結(jié)的組織結(jié)構(gòu)有關(guān)。淋巴到達(dá)淋巴結(jié)被膜下竇后，一方面經(jīng)過(guò)皮質(zhì)區(qū)匯入髓竇，另一方面可直接經(jīng)小梁竇匯入髓竇，最后經(jīng)輸出淋巴管流出，正常情況下造影多表現(xiàn)為完全均勻增強(qiáng)（Ⅰ型）。當(dāng)淋巴細(xì)胞增殖活躍時(shí)，皮質(zhì)竇內(nèi)多充滿淋巴細(xì)胞，且皮質(zhì)竇是一種內(nèi)徑小于100 μm的盲端囊狀竇，不與小梁竇直接相通，故使皮質(zhì)增強(qiáng)低于髓質(zhì)或無(wú)明顯增強(qiáng)，僅表現(xiàn)為周邊及髓質(zhì)均勻增強(qiáng)（Ⅱ型）[11]。這可能也是部分Ⅰ型淋巴結(jié)皮質(zhì)增強(qiáng)晚于髓質(zhì)的原因。

本研究中提出的Ⅲ型與Ⅱ型增強(qiáng)模式的主要區(qū)別在于是否有灌注缺損。灌注缺損主要緣于腫瘤細(xì)胞在淋巴竇內(nèi)聚集或破壞淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)。既往有研究將SLN的增強(qiáng)模式分為均勻、不均勻及無(wú)增強(qiáng)3種，其中不均勻增強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性SLN 占38.1%[6]；而本研究將SLN 分為4型，結(jié)果顯示37枚Ⅲ型SLN 中，22枚為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，占59.5%，假陽(yáng)性的淋巴結(jié)減少，提高了診斷特異度（83.3%）。另有15枚良性淋巴結(jié)表現(xiàn)為Ⅲ型增強(qiáng)模式（45.5%），可能與淋巴竇擴(kuò)張及組織壓力有關(guān)[6]；同時(shí)，也可能與淋巴管分散引流、淋巴結(jié)位置較深以及良性淋巴結(jié)的炎性反應(yīng)有關(guān)[12-13]。

本研究中，表現(xiàn)為Ⅳ型的20枚SLN均可見連續(xù)或斷續(xù)的輸入淋巴管，其中18枚為轉(zhuǎn)移性，表明無(wú)增強(qiáng)對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的預(yù)測(cè)性較高，與既往研究結(jié)果相符[2,6,14]。另外，2枚無(wú)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)鏡下見較多脂肪組織及部分壞死區(qū)，致使CEUS表現(xiàn)為無(wú)灌注。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)多有形態(tài)學(xué)及血流分布異常，如淋巴門消失、周邊雜亂血流等[15]。因此對(duì)于無(wú)增強(qiáng)SLN，結(jié)合其常規(guī)超聲表現(xiàn)可提高診斷準(zhǔn)確性。

總之，乳腺癌SLN的經(jīng)皮CEUS增強(qiáng)模式與其病理性質(zhì)有關(guān)。經(jīng)皮CEUS增強(qiáng)模式對(duì)乳腺癌SLN的術(shù)前定性評(píng)估具有較高的應(yīng)用價(jià)值。本研究顯示，完全均勻增強(qiáng)是良性淋巴結(jié)的典型表現(xiàn)，周邊及髓質(zhì)均勻增強(qiáng)對(duì)良性淋巴結(jié)預(yù)測(cè)性高，無(wú)增強(qiáng)對(duì)惡性淋巴結(jié)的預(yù)測(cè)性高，而周邊和（或）髓質(zhì)不均勻增強(qiáng)以惡性淋巴結(jié)多見。但良、惡性淋巴結(jié)的增強(qiáng)模式仍存在一部分交叉，尤其對(duì)表現(xiàn)為周邊和（或）髓質(zhì)不均勻增強(qiáng)的SLN，鑒別其良惡性尚有待更大樣本量研究。