磁共振成像在預(yù)測肝細(xì)胞癌微血管侵犯中的應(yīng)用進(jìn)展

李海蘭，李文政，張友明，談勁松，劉華平,*

1.湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院）放射科，湖南長沙 410002；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院放射科，湖南長沙 410008；3.長沙市中醫(yī)醫(yī)院（長沙市第八醫(yī)院）放射科，湖南長沙 410005；*通訊作者 劉華平 huaziyiranshuai@126.com

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球常見的惡性腫瘤，起病隱匿，一旦確診，往往已處于中晚期；且手術(shù)治療效果差，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。既往研究表明，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是患者預(yù)后最重要的影響及預(yù)測因子[1-5]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測HCC患者的MVI 狀態(tài)具有重要意義。術(shù)前穿刺活檢雖能判斷MVI 狀態(tài)，但所需標(biāo)本多，且為有 創(chuàng)性檢查；同時，取樣誤差大且針道轉(zhuǎn)移等局限性也限制了其臨床應(yīng)用[4,6]。近年來，為尋求術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測MVI的客觀放射學(xué)依據(jù)，研究者利用各種MRI 技術(shù)對HCC患者進(jìn)行研究，本文對相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 MRI 新技術(shù)

目前，用于HCC 研究的MRI 技術(shù)見圖1。

圖1 HCC 相關(guān)MRI 技術(shù)，*表示其進(jìn)一步用于評估MVI。DWI：擴(kuò)散加權(quán)成像；IVIM：體內(nèi)非相干運(yùn)動成像；DKI：擴(kuò)散峰度成像；DCE-MRI：動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像；DSC-MRI：動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)磁共振成像；BOLD：血氧合度依賴對比；SWI：磁敏感加權(quán)成像；ESWAN：重度T2*加權(quán)血管成像

1.1 DWI

1.1.1 單指數(shù)模型擴(kuò)散成像 單指數(shù)擴(kuò)散模型，即傳統(tǒng)DWI的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ADC值對MVI 具有預(yù)測價(jià)值[7-10]（表1）。Suh 等[8]、Xu 等[9]及Yang 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DWI的參數(shù)值可作為MVI的獨(dú)立預(yù)測因子；而Zhao 等[7]僅評估最小ADC值及平均ADC值的預(yù)測價(jià)值，并未進(jìn)一步行多因素分析。Suh 等[8]、Xu 等[9]及Zhao 等[7]推測DWI可預(yù)測MVI和陽性組癌細(xì)胞密集度高于陰性組，導(dǎo)致擴(kuò)散受限有關(guān)。此外，DWI和病理級別相關(guān)，且腫瘤級別可預(yù)測MVI。Zhao 等[7]提出最小ADC值較平均ADC值具有更高的特異性，因最小ADC值代表細(xì)胞增殖最活躍的部分，發(fā)生MVI的幾率更高。Yang 等[10]報(bào)道，DWI-T2WI 不匹配區(qū)被定義為腫塊最大層面徑線在DWI 序列上大于T2WI 序列，且不匹配的這部分區(qū)域DWI 信號強(qiáng)度低于腫瘤并高于鄰近肝實(shí)質(zhì)，推測其原因?yàn)椴黄ヅ鋮^(qū)反映瘤周異常毛細(xì)血管灌注，而陽性組瘤周灌注可能減低，因此DWI 信號增高。DWI和腫瘤細(xì)胞數(shù)及細(xì)胞膜完整性有關(guān)，對腫瘤形態(tài)邊界敏感性高于T2WI，因此前者病變徑線大于后者。

因此，傳統(tǒng)DWI 對MVI 具有一定的預(yù)測價(jià)值，未來有望用于術(shù)前評估。但上述研究存在以下不足：b值數(shù)目、大小差異，而ADC值的計(jì)算直接受b值大小和數(shù)目的影響，且b值數(shù)目增加勢必延長檢查時間；腫瘤感興趣區(qū)（ROI）勾畫不一致，或選擇腫瘤切面多區(qū)域?yàn)镽OI，亦或選擇腫瘤整體切面為ROI，均導(dǎo)致研究的可重復(fù)性降低。

表1 單指數(shù)模型DWI 對MVI 預(yù)測價(jià)值的相關(guān)研究

1.1.2 DKI與IVIM DKI是一種反映組織非高斯分布的水分子運(yùn)動的擴(kuò)散成像技術(shù)[11]，其采用高b值掃描，能提供組織成分的異質(zhì)性和結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性[12]。DKI在HCC 中的應(yīng)用尚處于探索階段。Goshima 等[13]應(yīng)用DKI及傳統(tǒng)DWI 評估112枚HCC 介入治療效果，發(fā)現(xiàn)DKI 對活性癌組織的敏感性及特異性高于傳統(tǒng)DWI。因此，為評價(jià)DKI 評估HCC MVI 狀態(tài)的可行性，Wang 等[14]應(yīng)用DKI 對92枚腫塊的MVI 狀態(tài)進(jìn)行評估，最終研究發(fā)現(xiàn)平均峰度（mean kurtosis，MK）、ADC值、平均擴(kuò)散值、形態(tài)不規(guī)則且邊界模糊、瘤周不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化對MVI 狀態(tài)有預(yù)測價(jià)值。進(jìn)一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)，MK值增大及瘤周不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化可獨(dú)立預(yù)測MVI。該研究推測MK值增大可獨(dú)立預(yù)測MVI的原因?yàn)殛栃越M可見腫瘤細(xì)胞、壞死、炎癥反應(yīng)等多種擴(kuò)散高峰的組織成分，導(dǎo)致更復(fù)雜的微環(huán)境；陽性組中脈管內(nèi)癌細(xì)胞會限制水分子的相互作用，導(dǎo)致癌細(xì)胞外的介質(zhì)不均勻；此外，陽性組細(xì)胞增殖旺盛，腫塊微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，伴發(fā)腫塊內(nèi)出血壞死，導(dǎo)致復(fù)雜程度增加?？傊?，該研究發(fā)現(xiàn)DKI 在HCC MVI 預(yù)測中較傳統(tǒng)DWI 具有更高的價(jià)值；但研究中b值選取、ROI 勾畫、圖像信噪比控制、呼吸運(yùn)動偽影均會造成結(jié)果偏倚，結(jié)論的普適性需要更多研究證實(shí)。IVIM是一種雙指數(shù)擴(kuò)散模型[15]，其在HCC MVI中的應(yīng)用目前鮮有報(bào)道，已有研究主要集中于HCC 療效評估[16]、與腫塊強(qiáng)化程度的相關(guān)性分析[17]、腫瘤良惡性鑒別[18]以及腫塊病理分級預(yù)測[5]等。Woo 等[5]發(fā)現(xiàn)D值（Slow ADC）對HCC 病理級別的鑒別診斷效能高于傳統(tǒng)DWI，而病理級別和MVI 存在一定的相關(guān)性[7,9]。因此，IVIM 有望應(yīng)用于預(yù)測MVI；但其與DKI 技術(shù)一樣面臨b值的選取、標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)獲得及處理等問題，其預(yù)測價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.2 MR 灌注成像

1.2.1 BOLD-MRI、DSC-MRI BOLD-MRI 廣泛用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其常用定量評價(jià)指標(biāo)表觀自旋-自旋弛豫率（apparent relaxation rate，R2*）直接反映組織內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度[19]。但有關(guān)HCC MVI的研究僅見Jhaveri 等[20]報(bào)道，該研究推測腫塊缺氧是MVI的誘導(dǎo)因素，通過分析26例患者吸氧前后腫塊R2*值的差異，并將其與肝實(shí)質(zhì)R2*值進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)R2*值在MVI 陽性及陰性組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測其原因可能為BOLD是氧分壓的間接評估因素；不同觀察者、不同ROI 測出的R2*值存在偏倚；R2*值不僅受到氧分壓的影響，還受血容積、血pH、代謝狀態(tài)等因素的影響。因此，BOLD 術(shù)前預(yù)測MVI的價(jià)值有待證實(shí)。DSC-MRI 在HCC 中的應(yīng)用僅見1 篇有關(guān)TACE 治療后療效評估的研究[21]；而對于HCC MVI的研究鮮有報(bào)道。

1.2.2 DCE-MRI 利用T1WI的DCE-MRI是一種快速重復(fù)采集的掃描技術(shù)。基于定量技術(shù)獲得對比劑在腫塊毛細(xì)血管通透性、腫塊微循環(huán)及灌注變化的信息。目前DCE-MRI 主要應(yīng)用于HCC 預(yù)后評估[22]、化療[23]及介入治療后[24-25]療效評估，對MVI的研究目前鮮有報(bào)道，但對HCC 病理分級預(yù)測的研究有少數(shù)報(bào)道。宋瓊[26]研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI 灌注參數(shù)Ve值與病理分級高度相關(guān)；Ahn 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，HCC 級別越高，灌注參數(shù)Ktrans值越低；Chen 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，Ktrans及Ve值與HCC 細(xì)胞增殖速度、腫塊微血管密度存在相關(guān)性。因此，推測DCE-MRI對MVI 評估可能存在一定的價(jià)值，但有待研究證實(shí)。

總之，MR灌注成像可定量評估腫瘤細(xì)胞微觀氧代謝、微循環(huán)灌注、細(xì)胞增殖速度及腫塊病理級別等，但掃描參數(shù)及后處理缺乏國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)獲取及處理易受主觀因素影響，肝臟雙血供灌注模式的復(fù)雜性等原因在一定程度上阻礙了其在HCC MVI 中的研究應(yīng)用。

1.3 磁敏感成像 磁敏感成像是利用組織磁敏感特性的成像技術(shù)，包括SWI及ESWAN，廣泛用于腦血管畸形、微出血灶及腦腫瘤等，少數(shù)用于肝脾鐵含量測定、肝硬化異型增生結(jié)節(jié)與肝癌鑒別等[29-31]。此外，Chen 等[32]進(jìn)一步將其用于HCC 發(fā)現(xiàn)其較T1及T2 更易發(fā)現(xiàn)假包膜、出血及血管侵犯等，與T1、T2及三期T1 增強(qiáng)相比，其對血管顯示更敏感[33]；且可在一定程度上鑒別腫瘤的浸潤生長及癌栓形成[34]。但上述研究僅對HCC 肉眼所觀的血管侵犯進(jìn)行研究，未對鏡下微血管侵犯進(jìn)行評估，因此磁敏感成像或許能進(jìn)一步預(yù)測MVI，但有待更多研究證實(shí)。

1.4 磁共振新對比劑 釓塞酸二鈉（gadoliniumethoxybenzyl-diethylenetriamine-pentaacetic acid，Gd-EOBDTPA）是一種肝膽特異性對比劑，相關(guān)研究見表2。Lee 等[1]及Ahn 等[35]均研究發(fā)現(xiàn)動脈期瘤周強(qiáng)化可獨(dú)立預(yù)測MVI，推測由于陽性組瘤旁門靜脈分支被微小癌栓堵塞，導(dǎo)致一過性動脈期高灌注，表現(xiàn)為瘤周動脈期短暫強(qiáng)化。另外，Lee 等[1]及Kim 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，肝膽期瘤周低信號可獨(dú)立預(yù)測MVI，并推測和MVI 導(dǎo)致門靜脈分支被微小癌栓阻塞有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致瘤周肝細(xì)胞對比劑攝取減低，表現(xiàn)為低信號。Min 等[37]未對各期瘤周信號進(jìn)行分析，但對肝膽期HCC的信號強(qiáng)度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)其無明顯預(yù)測價(jià)值。此外，Kim 等[38]發(fā)現(xiàn)典型強(qiáng)化模式可獨(dú)立預(yù)測MVI，其機(jī)制尚未闡述。

超順磁氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）是肝庫普弗細(xì)胞特異性攝取對比劑。Miyata 等[39]通過使用SPIO 分析47例HCC的MRI 特征發(fā)現(xiàn)，肝動脈-門靜脈分流及腫塊大小是門靜脈MVI 預(yù)測因子。該研究提示SPIO 存在一定的間接預(yù)測價(jià)值，對比劑本身引起的信號病變是否具有預(yù)測價(jià)值尚需要更多研究證實(shí)。

因此，Gd-EOB-DTPA 對MVI 存在一定的預(yù)測價(jià)值，尤其出現(xiàn)動脈期瘤周強(qiáng)化及肝膽期瘤周低信號，提示MVI 風(fēng)險(xiǎn)較高，但多數(shù)學(xué)者結(jié)合常規(guī)序列共同探討；而SPIO 對MVI的預(yù)測價(jià)值目前尚未得到證實(shí)，有待更多研究探索。

表2 Gd-EOB-DTPA 對MVI 預(yù)測價(jià)值的相關(guān)研究

2 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI 序列包括T1WI、T2WI、肝三期T1WI增強(qiáng)、正反相位，因操作性強(qiáng)、易配合、獲取數(shù)據(jù)簡單等優(yōu)勢持續(xù)受到關(guān)注，相關(guān)研究見表3。既往研究發(fā)現(xiàn)，HCC 最大徑及分化程度可預(yù)測MVI[40-43]。You 等[44]發(fā)現(xiàn)最大徑是MVI的獨(dú)立預(yù)測因子。但對于其可能機(jī)制，上述研究均未說明，推測腫瘤分化程度越低，增殖越旺盛，體積越大，侵犯血管的幾率越高，發(fā)生MVI的風(fēng)險(xiǎn)增高。Sumie 等[3]發(fā)現(xiàn)多發(fā)融合結(jié)節(jié)，MVI 發(fā)生率高，并推測與分化程度低、侵襲性強(qiáng)有關(guān)。然而，Griffin 等[45]發(fā)現(xiàn)邊界不規(guī)則對MVI 無預(yù)測價(jià)值，推測這兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異可能與形態(tài)分類標(biāo)準(zhǔn)、研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本量等有關(guān)。Chandarana 等[46]、Wu 等[47]分別發(fā)現(xiàn)病變多灶性、邊界模糊是MVI的獨(dú)立預(yù)測因子。另外，Xu 等[9]、Goshima 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，瘤周不規(guī)則強(qiáng)化可預(yù)測MVI，但其可能原因均未闡明。

因此，基于常規(guī)MRI 序列獲得的形態(tài)學(xué)影像特征對MVI 預(yù)測具有一定的價(jià)值；但常規(guī)MRI 僅能反映腫塊宏觀信息，無法替代功能MRI對微觀環(huán)境的評估，且形態(tài)特征提取易受主觀因素影響。因此，多數(shù)研究結(jié)合新MRI 技術(shù)共同評估MVI。

表3 常規(guī)MRI對MVI 預(yù)測價(jià)值的相關(guān)研究

3 結(jié)語

常規(guī)序列能獲得評估HCC MVI的重要形態(tài)學(xué)特征；而傳統(tǒng)DWI、DKI、Gd-EOB-DTPA 等新技術(shù)能獲得評估MVI 微觀環(huán)境的重要參數(shù)或特征，因此兩者均存在一定的預(yù)測價(jià)值，其聯(lián)合診斷效能將來有望用于術(shù)前評估MVI 狀態(tài)。IVIM、SWI及MR 灌注對MVI的預(yù)測可能存在價(jià)值，有待更多研究證實(shí)；但新技術(shù)均不同程度地面臨標(biāo)準(zhǔn)掃描參數(shù)設(shè)定、新對比劑不良反應(yīng)、提高信噪比、縮短檢查時間、影像ROI 勾畫、影像與病理ROI 對應(yīng)、后處理技術(shù)優(yōu)化及數(shù)據(jù)分析偏倚等挑戰(zhàn)。