外陰Paget病的診治進展

房園園，謝滿鑫，方欽，邢燕

世界衛(wèi)生組織（WHO）將外陰Paget病定義為上皮源性大汗腺或小汗腺的腺樣特征的上皮內(nèi)腫瘤，以胞質(zhì)豐富的大細胞即Paget細胞為外陰Paget病的典型特征[1]。外陰Paget病較為罕見，其確切的發(fā)病率尚不清楚，國外文獻報道外陰Paget病約占外陰惡性腫瘤的1%～2%，好發(fā)于絕經(jīng)后婦女[2]。因外陰Paget病的臨床表現(xiàn)多樣且具有非典型性，診斷常被延遲，從而導(dǎo)致疾病進展。

1 組織學(xué)起源

Paget于1874年首次報道了發(fā)生于乳頭及乳暈的濕疹樣病變，即乳腺Paget病。1889年Crocker首次描述了發(fā)生于陰囊和陰莖的Paget病，此后在外陰、腋窩、腹股溝區(qū)等汗腺分布豐富的部位亦發(fā)現(xiàn)了以典型Paget細胞為組織病理學(xué)特征的病變，統(tǒng)稱為乳腺外Paget病。外陰Paget病是乳腺外Paget病的一種表現(xiàn)形式，由Dubreuilh[3]于1901年首次報道。

關(guān)于乳腺外Paget病的組織學(xué)來源存在多種學(xué)說。Lloyd等[4]認為乳腺外Paget病起源于表皮內(nèi)的皮膚附屬結(jié)構(gòu)，比如頂葉腺、表皮基底層的多能干細胞或者毛囊內(nèi)的漏斗狀干細胞。乳腺外Paget病好發(fā)于有毛發(fā)覆蓋的腋窩或生殖器部位，這支持乳腺外Paget起源于皮膚附屬結(jié)構(gòu)這一理論。Konstantinova等[5]認為乳腺外Paget病可能起源于外陰部位的乳腺樣腺體。Hashemi等[6]認為Toker細胞是Paget細胞的前體細胞，Toker細胞通常位于乳暈、乳頭、外陰等部位，主要表現(xiàn)為單個圓形細胞核及透明細胞質(zhì)。而Smith[7]最新的一項研究認為乳腺外Paget病起源于角質(zhì)形成細胞而非Toker細胞。目前關(guān)于乳腺外Paget病的組織學(xué)來源暫無明確定論，仍有待于更多的研究進一步明確。

2 臨床特點

外陰Paget病好發(fā)于60～70歲的老年女性，多為絕經(jīng)后婦女，其臨床表現(xiàn)具有非特異性，常表現(xiàn)為外陰瘙癢、局部的疼痛感或燒灼感，約5%～15%的患者在確診前并沒有任何癥狀。典型病灶表現(xiàn)為外陰皮膚紅斑或者濕疹樣改變，界限清楚，可伴滲液、結(jié)痂、潰瘍、色素脫失或色素沉著，Dubreuilh[3]將其描述為鮮紅色糜爛樣改變中間伴白色表皮島的特點。癥狀的出現(xiàn)與臨床診斷之間常存在較長時間的延遲，平均時長約為2年[8]。若病程時間較長可能會因抓撓、感染、醫(yī)源性干預(yù)等原因影響其外在表現(xiàn)。病變通常始于大陰唇，并向恥骨擴散，影響小陰唇、陰蒂、腹股溝皺褶、會陰、大腿內(nèi)側(cè)、肛周等區(qū)域，很少累及陰道。起源于肛門直腸的外陰Paget病常累及肛周及相鄰的外陰皮膚，而起源于泌尿系統(tǒng)的外陰Paget病主要累及外陰前庭和尿道周圍陰道前庭的黏膜，有時也可擴散至外陰皮膚。病變范圍大小不一，平均6～12 cm不等，大到足以覆蓋整個會陰、臀部和恥骨區(qū)域。病變可為單側(cè)或者雙側(cè)，可伴有局部淋巴結(jié)腫大。

3 病理分型及特點

目前最常用的分型方法是Wilkinson等[9]在2002年提出的外陰Paget病的病理分型，該分型依據(jù)起源的不同將外陰Paget病分為原發(fā)型及繼發(fā)型外陰Paget病。原發(fā)型Paget病起源于表皮細胞，鏡下以特征性的Paget細胞為典型表現(xiàn)，即細胞體積大，通常是周圍角化細胞的數(shù)倍，有時會被壓縮，細胞形態(tài)呈卵圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富，呈透明空泡狀，細胞核大，核仁突出，利用蘇木精-伊紅（HE）染色可觀察到Paget細胞。原發(fā)型Paget病又依據(jù)浸潤深度分為外陰表皮內(nèi)Paget?。≒aget細胞局限在上皮內(nèi)）、外陰表皮內(nèi)Paget病伴間質(zhì)浸潤（即Paget細胞穿破基底膜浸潤到真皮及皮下脂肪）、外陰上皮內(nèi)Paget病伴皮下腺癌。繼發(fā)型外陰Paget病分為起源于直腸或者肛門位置的腺癌、起源于泌尿生殖系統(tǒng)的腺癌及起源于其他部位的腺癌。繼發(fā)于肛門直腸的外陰Paget細胞鏡下表現(xiàn)與胃腸道腺體細胞（如復(fù)層柱狀上皮細胞、印戒細胞、杯狀細胞等）相似，繼發(fā)于泌尿系統(tǒng)的外陰Paget細胞常與高級別尿路上皮癌的癌細胞相似，鏡下具有核未分化、核形多變、粗糙不規(guī)則的染色質(zhì)及罕見或不明顯的核仁等特點。

免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色法可用于區(qū)分原發(fā)型與繼發(fā)型外陰Paget病，同時對外陰Paget病與其他外陰病變的鑒別有重要的意義。原發(fā)型外陰Paget病的細胞通常對細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）、巨囊性病液狀蛋白 15（gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP-15）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）染色呈陽性反應(yīng)。繼發(fā)型外陰Paget病依據(jù)其來源的不同呈現(xiàn)不同的免疫組化結(jié)果。起源于肛門直腸的繼發(fā)型外陰Paget病的細胞常對CK20、尾型同源盒 2（caudal type homeobox 2，CDX2）、黏蛋白2（mucin 2，MUC2）染色呈陽性反應(yīng)而對CK7及GCDFP-15染色呈陰性反應(yīng)，起源于泌尿生殖系統(tǒng)的繼發(fā)型外陰Paget病的細胞常對尿斑蛋白Ⅲ（Uroplakin-Ⅲ，UP-Ⅲ）、P63、CK20、轉(zhuǎn)錄因子 GATA結(jié)合蛋白 3（GATA binding protein 3，GATA-3）染色呈陽性反應(yīng)而對GCDFP-15呈陰性反應(yīng)。黑色素瘤細胞對黑色素瘤抗體（Melan-A，Mel-A）、抗黑色素瘤特異抗體 45（human melanoma black 45，HMB45）及S-100染色呈陽性反應(yīng)，鱗狀上皮內(nèi)病變?nèi)缥捶只怅庽[狀上皮內(nèi)病變常對P63及P40染色呈陽性反應(yīng)，而這兩種外陰病變常對CK7、GCDFP-15、CEA等呈陰性反應(yīng)。Paget細胞胞質(zhì)內(nèi)有中性和酸性黏液，因此Paget細胞胞質(zhì)過碘酸雪夫染色（periodic acidschiff，PAS）染色呈陽性，故而 PAS染色對于外陰Paget病與其他外陰疾病的鑒別也有一定的意義[10-11]。

在病理評估中應(yīng)首先排除浸潤性生長，浸潤的主要特征是Paget細胞穿破基底膜浸潤到真皮及皮下脂肪層。如有浸潤，應(yīng)當明確浸潤深度，以決定進一步治療方案。Gunn等[12]發(fā)現(xiàn)乳腺外Paget病具有多灶性生長模式，即病變沿著皮膚附屬結(jié)構(gòu)擴散至皮下真皮層，病變的范圍比肉眼可見的更廣，這一理論此前被廣泛接受，然而最近該理論受到了質(zhì)疑。Hendi等[13]認為乳腺外Paget病為具有高度不規(guī)則擴散模式的單發(fā)病灶性腫瘤，除了腫瘤主體部分外其還存在指突樣部分，常規(guī)HE染色不可見，可行免疫組化技術(shù)即利用CK7染色等發(fā)現(xiàn)腫瘤主體外的Paget細胞。

4 診斷及鑒別診斷

外陰Paget病初步診斷主要依賴于病史、體格檢查及輔助檢查，確診依靠病理。由于該病臨床表現(xiàn)具有非特異性，常被誤診為炎癥性皮炎或感染性皮炎，從而導(dǎo)致多次使用皮質(zhì)類固醇和抗真菌類藥物等而使病變不斷惡化，因此進行了適當?shù)木植恐委熤笕舨∏闊o好轉(zhuǎn)應(yīng)考慮行病理活檢進一步明確診斷。由于病變具有侵襲性，應(yīng)行全面的婦科檢查包括外陰、陰道檢查及直腸指診等，對于肉眼可見外陰色素沉著及可疑病變應(yīng)行充分的影像學(xué)評估及組織學(xué)檢查。外陰Paget病可能為多中心病灶，因此可行外陰多點活檢術(shù)。

有研究發(fā)現(xiàn)外陰Paget病常與其他惡性腫瘤具有相關(guān)性，如乳腺癌、基底細胞癌、直腸癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等[14]，但Sopracordevole等[15]的研究表明乳腺外Paget病的進展及復(fù)發(fā)不受同時發(fā)生的其他惡性腫瘤影響。關(guān)于是否應(yīng)該行額外的檢查排除相關(guān)惡性腫瘤，目前尚未達成共識。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（RCOG）和美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（HSS）建議對原發(fā)型外陰Paget病同時行胃腸道、泌尿道及乳腺的檢查，如結(jié)腸鏡檢查、膀胱鏡檢查或泌尿細胞學(xué)檢查、乳房X線檢查等，以排除同時存在或潛在的惡性腫瘤。

由于外陰Paget病的癥狀具有不典型性，常與濕疹、黑色素瘤、外陰鱗狀上皮內(nèi)病變、銀屑病、外陰陰道假絲酵母菌病、扁平苔蘚、慢性單純性苔蘚、萎縮性硬化性苔蘚、鱗狀細胞癌、尖銳濕疣等相混淆[2]。但外陰濕疹屬慢性皮炎，通常不受年齡和部位限制，表皮內(nèi)可形成水泡，并伴有淋巴細胞浸潤，無癌性浸潤及轉(zhuǎn)移，激素治療常有效。惡性黑色素瘤皮膚一般不出現(xiàn)濕疹樣改變，可出現(xiàn)大而圓的胞質(zhì)透明的腫瘤細胞，常侵犯表皮，大多數(shù)惡性黑色素瘤細胞內(nèi)可找到黑色素。雖然外陰鱗狀上皮原位癌也可表現(xiàn)為外陰部的濕疹樣改變，但進展較緩慢，預(yù)后較外陰Paget病好。結(jié)合疾病的臨床表現(xiàn)及免疫組化檢查結(jié)果?？筛玫剡M行外陰Paget病的鑒別診斷。

5 治療

5.1 手術(shù)治療 手術(shù)治療是目前被廣泛接受的治療方案，常用的術(shù)式包括病灶擴大切除術(shù)、外陰半根治切除術(shù)、根治性外陰切除術(shù)等。因手術(shù)范圍過大常會導(dǎo)致嚴重的解剖損傷和功能障礙，外陰Paget病通常無需行根治性外陰切除術(shù)。

5.1.1 病灶擴大切除術(shù) 病灶擴大切除術(shù)是治療外陰Paget病最常用的方法，切除深度約為4～6 mm，包括皮脂腺單位和皮膚附屬結(jié)構(gòu)，對于浸潤深度≥1 mm或懷疑潛在腺癌可能的患者切除深度常達筋膜層，并需根據(jù)病變部位行同側(cè)或雙側(cè)淋巴結(jié)切除術(shù)。關(guān)于手術(shù)切緣距離病變部位的合適范圍目前尚無定論，文獻報道從1～5 cm不等，F(xiàn)anning等[16]推薦將范圍控制在更加保守的2 cm。因病變累及部位常超出肉眼可見范圍，手術(shù)范圍的確定是目前治療的難點。有研究顯示術(shù)中快速冰凍切片能減少術(shù)后50%的復(fù)發(fā)率，但術(shù)中快速冰凍切片存在10.4%～46%的假陰性率[3]，故也有研究認為術(shù)中快速冰凍切片價值有限。

5.1.2 Mohs顯微外科手術(shù) Mohs顯微外科手術(shù)是皮膚外科技術(shù)與特殊冰凍組織切片方法相結(jié)合的一種手術(shù)方法，在切除病變的表皮及真皮組織后立即對切緣進行全面的評估，在直視下保證病灶被完整徹底切除的同時最大限度地減少手術(shù)缺損面積，進而有利于術(shù)后恢復(fù)及美觀的要求，該手術(shù)可在門診局部麻醉下進行[17]。為獲得徹底的陰性切緣，文獻報道97%的Mohs顯微外科手術(shù)切除范圍常需超過肉眼可見病變部位5 cm以上，但其手術(shù)切緣存在43%的假陰性率，且術(shù)后存在27%的復(fù)發(fā)率[3]。這是由于Paget細胞在HE染色的冰凍切片下難以辨認的特性所決定的。對于浸潤性外陰Paget病是否需行前哨淋巴結(jié)活檢尚未達成共識，并不推薦常規(guī)行前哨淋巴結(jié)活檢[18]。對于病變范圍較大的外陰Paget病的手術(shù)切除，常需聯(lián)合外科整形的手段，包括局部皮膚移植、局部皮瓣移植、肌肉皮瓣移植等。外陰切除術(shù)后植皮的患者有6.8%出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險，如性功能障礙、活動障礙等[19]。手術(shù)仍存在較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，且手術(shù)切緣與病變復(fù)發(fā)之間的關(guān)系不明，尋求除手術(shù)之外的替代治療顯得尤為重要。

5.2 非手術(shù)治療

5.2.1 外用5%咪喹莫特 局部外用5%咪喹莫特是目前研究的熱點。咪喹莫特是Toll樣受體激動劑，為一種免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，觸發(fā)免疫細胞形成細胞因子，包括 α 干擾素（IFN-α）、白細胞介素 1（IL-1）、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α），同時間接刺激促炎細胞因子的產(chǎn)生，激活朗格漢斯細胞，增強抗原對T細胞的遞呈。有研究報道外用咪喹莫特后，外陰Paget病的緩解率在52%～80%之間，約19%的患者復(fù)發(fā)。Machida等[20]對63例外陰Paget病患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，外用咪喹莫特的患者中73%可以得到完全緩解，17%病變持續(xù)，無一例出現(xiàn)病變進展，2、4、6個月的累積完全緩解率分別為9.8%、31.1%和71.6%。外用咪喹莫特常見的不良反應(yīng)為局部刺激感、皮膚糜爛樣改變及疼痛。該研究建議對外陰Paget病患者進行每周3～4次、涂抹范圍覆蓋臨床病變部位2 cm以外并且持續(xù)時間長達半年的治療。采用咪喹莫特治療也許是對非浸潤型外陰Paget病一種行之有效的治療方案，特別是對于經(jīng)歷多次手術(shù)切除后仍然復(fù)發(fā)或手術(shù)治療效果不佳的女性。

5.2.2 放射治療 放射治療是對拒絕手術(shù)、存在手術(shù)禁忌證、術(shù)后輔助治療或復(fù)發(fā)外陰Paget病患者的一種可供選擇的治療方案。研究報道約0～35%的患者采取放射治療之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Tagliaferri等[21]對195例采取放射治療方案的乳腺外Paget病患者進行系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，放射治療的完全緩解率為50%～100%，局部復(fù)發(fā)或病變持續(xù)的患者占比為0～62.5%，綜合分析其完全緩解率、復(fù)發(fā)率分別約為92.6%、33%。采取放射治療的患者發(fā)生皮膚相關(guān)并發(fā)癥（如放射性皮炎等）的概率較高。對于伴有表皮浸潤的乳腺外Paget病患者，45～60 Gy的放射劑量足以預(yù)防其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及對病變緊鄰切緣的局部控制。而對于切緣陽性、術(shù)后復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)腫大的患者，應(yīng)選擇60 Gy作為首選照射劑量。放射治療可作為病變范圍大、失去手術(shù)機會的外陰Paget病患者的治療方案，也可作為術(shù)后輔助治療以降低病變的復(fù)發(fā)率。

5.2.3 光動力治療 光動力治療是指利用光敏劑5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）或5-氨基戊酸甲酯（5-MAL）等光敏劑，浸泡數(shù)小時后洗去，用可見紅光照射病變部位，破壞吸收光敏劑的增殖的腫瘤細胞。2018年一項多中心回顧性研究對13例采用光動力治療的患者進行了38個月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)其完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、疾病進展率分別為15%、38%、38%、7%。該研究認為光動力治療對于外陰Paget病的治療效果與采取外科手術(shù)或咪喹莫特等常用治療方法相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。光動力治療的主要不良反應(yīng)包括光敏反應(yīng)和燒灼感等。在該研究中超過一半的患者出現(xiàn)了皮膚難以忍受的疼痛，因此光動力治療的依從性較差，選用該治療方案時應(yīng)將光動力治療的優(yōu)缺點充分告知患者。

5.2.4 其他非手術(shù)治療手段 外陰Paget病的其他治療手段還包括化療、激光治療等。有研究報道化療的緩解率從57%～100%不等，復(fù)發(fā)率約25%。激光治療的復(fù)發(fā)率約為67%，這可能與激光治療的深度較淺而難以達到外陰Paget病的治療深度有關(guān)。但這些治療方案多為個案報道，其有效性尚待更多研究進一步驗證。此外，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，靶向治療和程序性死亡蛋白1抗體治療為伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺外Paget病患者提供了一種新選擇[23]。

值得一提的是Edey等[24]在2019年對其2013年發(fā)表的綜述進行更新，認為由于外陰Paget病的發(fā)病率較低，既往研究存在較大偏倚，目前尚無證據(jù)證明哪一種治療方案對于該病是最有效和最安全的，目前的治療方案均不是基于證據(jù)而是基于經(jīng)驗，仍需前瞻性的大數(shù)據(jù)研究以進一步證實各治療方案之間的優(yōu)劣。

6 預(yù)后及隨訪

6.1 復(fù)發(fā)相關(guān)因素 外陰Paget病的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，文獻報道約為15%～70%。其復(fù)發(fā)通常被認為與外陰Paget病的癥狀持續(xù)時間、病理分型、病變范圍、手術(shù)類型、切緣的陽性與否、有無浸潤、浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)。

文獻報道外陰Paget病術(shù)后切緣的陽性率高達44%～70%[8]。Long等[25]研究納入154例包括男性及女性的乳腺外Paget病患者，發(fā)現(xiàn)隨著樣本量的增多，切緣的陽性與否與術(shù)后復(fù)發(fā)之間存在明顯的相關(guān)性，且Mohs顯微外科手術(shù)后外陰Paget病的復(fù)發(fā)率明顯低于行廣泛外陰病灶切除術(shù)的患者。De Magnis等[26]對34例外陰Paget病患者進行長期隨訪，認為早期診斷、切緣陰性及長期隨訪是治療的基礎(chǔ)。van der Linden等[18]認為冰凍切片切緣的陽性與否與術(shù)后復(fù)發(fā)率不相關(guān)。Roh等[27]認為外陰Paget病的復(fù)發(fā)與切緣陽性與否無關(guān)，而與癥狀持續(xù)時間及切除的范圍有關(guān)。Onaiwu等[28]對89例外陰Paget病患者進行大型回顧性研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后切緣陽性率為70.1%，經(jīng)過初次治療后58.4%的患者復(fù)發(fā)，且大部分患者為多次復(fù)發(fā)。外陰Paget病患者行病灶擴大切除術(shù)、根治性外陰切除術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為65.5%和46.2%，手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)率與非手術(shù)治療相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，初次手術(shù)切緣陽性與否與復(fù)發(fā)率之間無相關(guān)性。大部分研究認為外陰Paget的復(fù)發(fā)與切緣陽性與否無關(guān)。但由于存在較大的選擇偏倚等因素，切緣陰性及術(shù)中快速冰凍切片的價值仍有待進一步的研究證實。

6.2 生存率 Delport[29]的研究表明局限于表皮內(nèi)的外陰Paget病通常病情進展緩慢，然而一旦出現(xiàn)真皮浸潤，則可通過淋巴或血液途徑引起病變的迅速進展。Balducci等[30]的研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)型乳腺外Paget病的預(yù)后較原發(fā)型乳腺外Paget病差，其中位生存期約為3年。van der Linden等[18]的研究表明非浸潤性或微浸潤性外陰Paget病的5年生存率超過98%，浸潤性外陰Paget病的5年生存率約為50%，非浸潤性、微浸潤性、浸潤性的無病生存期分別為69.3個月、39.3個月、26.5個月，對非浸潤性外陰Paget病的患者選擇觀察或?qū)ΠY治療是可以被接受的。Borghi等[31]研究表明浸潤深度大于1 mm和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是病變遠處轉(zhuǎn)移或死亡的重要預(yù)后因素。Hatta[32]研究表明真皮浸潤、浸潤深度及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移均與預(yù)后密切相關(guān)，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率差異顯著，對懷疑浸潤的外陰Paget病患者可行前哨淋巴結(jié)活檢。

血清標志物CEA、細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA）、游離 DNA（cellfree DNA，cfDNA）的檢查可用于預(yù)測病變有無轉(zhuǎn)移及監(jiān)測外陰Paget病患者的療效和復(fù)發(fā)[33-35]。對于隨訪時間，目前尚無意見一致的指南，Lam等[36]推薦對原發(fā)型非浸潤性外陰Paget病進行每年2次、持續(xù)3年的臨床隨訪評估，此后每年隨訪1次；而對于繼發(fā)型外陰Paget病，建議每年隨訪3～4次，且每年對病灶部位進行檢查，有特殊癥狀或體征的患者應(yīng)隨時就診。

7 結(jié)語

外陰Paget病好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，臨床上較為罕見且癥狀具有非典型性，易與外陰慢性濕疹、皮炎等相混淆，延遲診斷可能會導(dǎo)致病情的進展。因此對疑為外陰Paget病的患者，應(yīng)當關(guān)注患者的病史、體征，包括外陰陰道及胃腸泌尿生殖道的癥狀，必要時盡早進行活檢，根據(jù)病理結(jié)果明確診斷，給予個體化的治療方案。外陰Paget病的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)后的長期隨訪十分重要。