Omega-3脂肪酸預(yù)防和治療多囊卵巢綜合征并發(fā)癥的研究進(jìn)展

李威，陳靜，匡洪影，吳效科，艾雯霞

多囊卵巢綜合征（PCOS）被認(rèn)為是最常見(jiàn)的女性內(nèi)分泌疾病之一，以鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量，女性人群中PCOS患病率約為5%～10%[1]。PCOS的病因目前尚不明確，遺傳、環(huán)境、飲食等因素都可能在PCOS的疾病成因中起一定作用。通過(guò)對(duì)PCOS患者的生活習(xí)慣進(jìn)行干預(yù)，能有效緩解患者生殖及代謝異常的病理表現(xiàn)[2-3]，說(shuō)明PCOS患者的生活及飲食習(xí)慣在發(fā)病機(jī)制中可能起到重要作用，而對(duì)患者飲食習(xí)慣的干預(yù)則可能成為預(yù)防和治療PCOS及其并發(fā)癥的重要手段。

迄今為止，尚無(wú)公認(rèn)的治療PCOS的最佳方案，比較公認(rèn)的藥物治療方案是使用氯米芬和促性腺激素治療[4]。而針對(duì)其由于代謝異常所引起的并發(fā)癥，PCOS中國(guó)診療指南（2018年1月版）則提出調(diào)控飲食和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)是緩解PCOS臨床異常表現(xiàn)的首選方案。保證食物中一定量的多不飽和脂肪酸的攝入，可以顯著改善PCOS患者血脂異常、血管內(nèi)皮功能受損及胰島素抵抗的臨床表現(xiàn)[2]。

食物中體內(nèi)必需的多不飽和脂肪酸，主要包括omega-3脂肪酸和omega-6脂肪酸。omega-6脂肪酸在食物中來(lái)源非常豐富，而omega-3脂肪酸在食物中的來(lái)源則比較少，僅存在于紫蘇、亞麻等植物性食物及深海魚類中[5]。omega-3脂肪酸能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)花生四烯酸衍生物的生成類型及生成量，從而影響細(xì)胞內(nèi)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平。而PCOS患者具有血清高炎癥因子表達(dá)水平的臨床特征，omega-3脂肪酸對(duì)炎癥誘發(fā)因素及炎癥因子表達(dá)的調(diào)節(jié)作用有助于PCOS患者與炎癥相關(guān)的臨床并發(fā)癥的改善[6]。

1 Omega-3脂肪酸對(duì)PCOS患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的影響

40%～50%PCOS患者存在超重和肥胖，BMI異常升高被認(rèn)為是PCOS的主要并發(fā)癥之一。超重會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)脂肪組織功能異常，是導(dǎo)致PCOS患者并發(fā)代謝綜合征的重要原因。脂肪組織不僅是體內(nèi)能量?jī)?chǔ)備單位，還能夠分泌脂聯(lián)素等脂肪因子及白細(xì)胞介素（IL）等炎癥因子。PCOS患者體內(nèi)較高的脂聯(lián)素及IL-6水平很可能與患者脂肪功能異常有關(guān)。超重同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致骨骼肌及肝臟組織發(fā)生胰島素抵抗，進(jìn)一步加重PCOS患者代謝綜合征的臨床表現(xiàn)[7]。有研究表明，PCOS患者BMI的增加可能與其體內(nèi)omega-3脂肪酸水平降低尤其是二十二碳六稀酸（DHA）水平下降有關(guān)。兩項(xiàng)相對(duì)獨(dú)立的臨床研究都表明，每日口服1 500 mg或2 g omega-3脂肪酸持續(xù)6個(gè)月，PCOS患者腰圍及BMI均顯著降低[8-9]。雖然也有研究表明，每日服用4gomega-3脂肪酸持續(xù)8周，并未對(duì)PCOS患者BMI及腰臀比產(chǎn)生顯著影響[10]，但目前大多數(shù)研究者均認(rèn)同補(bǔ)充omega-3脂肪酸能夠?qū)COS患者BMI異常起到改善作用。降低BMI是緩解PCOS患者代謝異常并發(fā)癥的重要途徑之一，omega-3脂肪酸是一種天然的生物活性化合物，通過(guò)飲食補(bǔ)充omega-3脂肪酸是一種副作用小且較為安全的方法。

2 Omega-3脂肪酸對(duì)PCOS患者胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗即周圍組織對(duì)胰島素反應(yīng)降低的狀況。該病癥主要發(fā)生在骨骼肌和肝臟中，表現(xiàn)為胰島素作用下的葡萄糖代謝障礙。30%非肥胖PCOS患者及70%超重的PCOS患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)有胰島素抵抗的現(xiàn)象，而超重的PCOS患者常并發(fā)高胰島素血癥。PCOS患者體內(nèi)過(guò)高的胰島素水平不僅是導(dǎo)致代謝綜合征的高危因素，還可能是引起PCOS患者高雄激素血癥的潛在誘因[5]。高濃度的胰島素可能刺激卵泡膜細(xì)胞，使其對(duì)黃體生成激素（LH）的反應(yīng)性增加，從而分泌更多雄激素，進(jìn)而導(dǎo)致PCOS患者發(fā)生多毛癥及痤瘡等并發(fā)癥。過(guò)高的胰島素水平還可能抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的表達(dá)水平，SHBG是血清中結(jié)合雄激素和雌激素的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，SHBG水平降低可能導(dǎo)致PCOS患者體內(nèi)游離雄激素水平增加[11]。研究表明，飲食中添加omega-3脂肪酸能夠?qū)σ葝u素抵抗起到顯著的緩解作用。omega-3脂肪酸能夠減輕由于PCOS患者代謝異常造成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，增加線粒體脂肪酸的β-氧化和線粒體解偶聯(lián)作用，從而降低細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)沉積和活性氧簇水平，在一定程度上提高機(jī)體的胰島素敏感性[12]。在提高PCOS患者胰島素敏感性的同時(shí)，omega-3脂肪酸也對(duì)患者體內(nèi)過(guò)高的胰島素水平有一定治療作用。在服用omega-3脂肪酸6個(gè)月后，盡管PCOS患者空腹血糖和HOMA指數(shù)沒(méi)有顯著變化，但胰島素水平顯著下降[8]。而在另一項(xiàng)研究中，維生素E與omega-3脂肪酸聯(lián)用能夠顯著降低PCOS患者血清胰島素水平，并提高患者胰島素敏感性[13]。這些研究結(jié)果都表明，在飲食中添加omega-3脂肪酸有可能治療PCOS患者代謝異常的病理表征，omega-3脂肪酸對(duì)緩解PCOS患者由于胰島素敏感性異常所造成的代謝綜合征及預(yù)防高胰島素血癥造成的組織器官功能異常有重要意義。

3 Omega-3脂肪酸對(duì)PCOS患者炎癥因子水平的影響

PCOS患者長(zhǎng)期處于一種炎癥因子輕度升高的狀態(tài)當(dāng)中，而這種低強(qiáng)度炎癥因子激活狀態(tài)的長(zhǎng)期作用也是導(dǎo)致PCOS患者胰島素抵抗的重要誘因之一。炎癥因子表達(dá)水平的升高不僅對(duì)PCOS患者胰島素敏感性造成影響，還可能進(jìn)一步造成患者血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等循環(huán)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。而omega-3脂肪酸對(duì)炎癥因子表達(dá)水平有顯著干預(yù)作用。在體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中，二十碳五烯酸（EPA）及DHA都能夠顯著降低脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子α（TNF-α）及IL-6表達(dá)水平[14]。在降低炎癥因子表達(dá)水平的同時(shí)，DHA還能夠顯著降低血管內(nèi)皮細(xì)胞中與細(xì)胞黏附相關(guān)的因子即細(xì)胞間黏附因子 1（ICAM-1）及血管細(xì)胞黏附因子 1（VCAM-1）的表達(dá)水平，說(shuō)明omega-3脂肪酸對(duì)炎癥因子的異常表達(dá)及由于炎癥因子造成的血管內(nèi)皮損傷都可能具有潛在調(diào)節(jié)作用[15]。omega-3脂肪酸與維生素D聯(lián)用，能夠顯著降低PCOS患者體內(nèi)高敏感性C反應(yīng)蛋白的表達(dá)水平及血清IL-1水平，說(shuō)明omega-3脂肪酸對(duì)PCOS患者體內(nèi)炎癥因子的異常表達(dá)有一定干預(yù)作用[16]。omega-3脂肪酸不僅能夠?qū)ρ装Y因子的表達(dá)起到直接調(diào)節(jié)作用，還能夠通過(guò)調(diào)節(jié)抗炎因子的表達(dá)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)異常炎癥因子表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。EPA及DHA等omega-3脂肪酸可能通過(guò)影響核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路抑制炎癥因子的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)抗炎因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的表達(dá)水平。在體外培養(yǎng)的樹(shù)突狀細(xì)胞中，DHA能夠通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的活性從而抑制炎癥因子TNF-α及IL-6表達(dá)水平，在此過(guò)程中伴隨著PPARγ表達(dá)水平的升高[14]。而在PCOS患者中也發(fā)現(xiàn)，口服omega-3脂肪酸12周后患者血清中IL-1及IL-8水平顯著降低，而PPARγ表達(dá)水平顯著升高[17]。這些研究結(jié)果表明，omega-3脂肪酸對(duì)PCOS患者體內(nèi)異常的炎癥因子表達(dá)狀態(tài)有顯著治療作用。

4 Omega-3脂肪酸對(duì)PCOS患者激素水平的影響

高雄激素血癥是PCOS患者主要臨床表現(xiàn)之一，目前造成PCOS患者高雄激素血癥的原因尚不清楚，推測(cè)可能與患者體內(nèi)過(guò)高的LH/卵泡刺激素（FSH）比值及由于胰島素抵抗造成的甾體激素合成酶的表達(dá)異常有關(guān)。盡管高雄激素血癥的病因不明，但相關(guān)研究顯示，通過(guò)對(duì)飲食中必需脂肪酸攝入量的干預(yù)，能夠有效降低PCOS患者體內(nèi)雄激素水平。維生素D與omega-3脂肪酸同時(shí)連續(xù)服用12周，能夠顯著降低PCOS患者血清總睪酮水平[18]。而在PCOS女性飲食中補(bǔ)充亞麻籽油并與維生素E聯(lián)用12周也能夠顯著降低患者血清總睪酮和游離睪酮水平[19]。在對(duì)必需脂肪酸影響甾體激素合成的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，花生四烯酸能夠提高類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（STAR）的活性，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)移到線粒體膜的內(nèi)部，并導(dǎo)致雄烯二酮和睪酮生成量的增加，而omega-3脂肪酸則能夠顯著抑制花生四烯酸對(duì)STAR因子的激活作用[20]。omega-3脂肪酸不僅對(duì)甾體激素的活性產(chǎn)生影響，還能夠調(diào)節(jié)促性腺激素LH的表達(dá)水平。PCOS患者連續(xù)服用omega-3脂肪酸膠囊8周，盡管血清FSH未發(fā)生顯著變化，但血清LH水平及LH/FSH比值顯著降低[21]。LH是促使女性體內(nèi)產(chǎn)生睪酮的關(guān)鍵激素，其水平的降低對(duì)緩解高雄激素血癥有重要的意義。另外還有研究顯示，連續(xù)6周攝入omega-3脂肪酸能夠顯著提高PCOS患者血清SHBG水平，使血清游離睪酮指數(shù)顯著降低[22]。這些研究結(jié)果都表明，omega-3脂肪酸不僅能夠抑制PCOS患者睪酮的生成，還能夠?qū)w內(nèi)睪酮活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。提示通過(guò)飲食攝入omega-3脂肪酸很可能對(duì)PCOS患者由于高雄激素水平造成的多毛、皮脂腺增生及痤瘡等并發(fā)癥起到有效干預(yù)作用。

5 結(jié)語(yǔ)

PCOS不僅影響患病女性的生殖健康，還會(huì)誘發(fā)代謝綜合征等并發(fā)癥，從而對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。雖然目前臨床研究已經(jīng)證實(shí)，omega-3脂肪酸能夠有效緩解PCOS相關(guān)并發(fā)癥，在改善PCOS患者BMI、緩解胰島素抵抗程度、調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)及血清甾體激素水平方面都具有顯著治療效果，但對(duì)食物中存在的omega-3脂肪酸影響PCOS患者機(jī)體代謝的機(jī)制仍不清楚。有關(guān)多不飽和脂肪酸對(duì)PCOS患者并發(fā)癥的調(diào)節(jié)機(jī)制研究，對(duì)拓展omega-3脂肪酸及同類物質(zhì)在治療PCOS相關(guān)并發(fā)癥的臨床應(yīng)用具有重要的意義。