陰道松弛癥病因?qū)W研究進(jìn)展

白軍，郝玉婧，高艷萍

陰道松弛癥（vaginal laxity syndrome，VLS）是盆底功能障礙性疾病中的一種，是壓力性尿失禁、尿道膨出和膀胱膨出的前期病變[1]。VLS病因復(fù)雜，主要原因是妊娠分娩、長期腹壓增高、醫(yī)源性損傷、老化、遺傳等造成陰道和維持陰道于正常解剖位置的支持組織（肌肉、筋膜、韌帶）解剖學(xué)位置失衡、生理功能退化、神經(jīng)支配功能失調(diào)、血供異常、自我調(diào)節(jié)功能紊亂，最終導(dǎo)致陰道口和（或）陰道壁寬大松弛，陰道順應(yīng)性降低，陰道萎縮干燥，患者性生活滿意度降低和（或）性功能障礙，同時寬大松弛的陰道引起陰道菌群微生態(tài)改變，容易誘發(fā)陰道炎，陰道對尿道的支持力度降低，誘發(fā)壓力性尿失禁、尿道膨出和膀胱膨出[2]。本文就VLS發(fā)生、發(fā)展的病因?qū)W進(jìn)行綜述。

1 VLS的妊娠分娩學(xué)研究

妊娠和分娩是VLS發(fā)生、發(fā)展的獨立因素，陰道正常生理功能的發(fā)揮有賴于陰道自身組織和維持其于正常解剖位置的肌肉、韌帶、筋膜組織以及血供和神經(jīng)支配相互復(fù)雜作用。妊娠使盆底組織長期處于緊張狀態(tài)，導(dǎo)致盆底組織血液供應(yīng)減少，神經(jīng)調(diào)控功能減弱，膠原含量減少，肌纖維發(fā)生斷裂、壞死、凋亡、重塑，這都引起陰道和盆底支持組織薄弱，支持力度降低，進(jìn)而誘導(dǎo)VLS發(fā)生、發(fā)展[3]。

1.1 妊娠分娩致盆底組織結(jié)構(gòu)重塑 婦女在非妊娠正常體位時，腹腔壓力和盆腔臟器重力的生物力學(xué)合力的方向朝向后下，著力點為骶骨；隨著妊娠的進(jìn)展，子宮體容積和質(zhì)量不斷增大，不斷向前、向下擠占腹腔的空間，這直接導(dǎo)致腹腔壓力和盆腔臟器重力的合力不斷增大，方向不斷轉(zhuǎn)向前下方，最終著力點變?yōu)榕璧总浗M織。漸趨增大腹腔壓力和盆腔臟器重力的生物力學(xué)合力作用于盆底組織，使其不斷進(jìn)行適應(yīng)性改變，長時間的壓力作用使盆底肌纖維疲勞、斷裂、退行性變[3]。斷裂的肌纖維部分凋亡，部分壞死，部分激活肌膜下干細(xì)胞再生，部分激活纖維性修復(fù)，退行性變的肌纖維則被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬清除，最終盆底肌纖維重塑，解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致生理功能減弱，促進(jìn)VLS的發(fā)生、發(fā)展；若合并多胎妊娠、羊水過多、巨大兒，發(fā)生的概率更大[4]。在陰道分娩過程中，胎頭俯屈、旋轉(zhuǎn)、仰伸等一系列動態(tài)過程使陰道肌纖維和盆底組織過度擴(kuò)張，加之持續(xù)的宮縮壓力和腹壓持續(xù)壓迫陰道和盆底，使陰道和盆底肌纖維凋亡、壞死、重塑的數(shù)量增加，VLS發(fā)生的概率也相應(yīng)增大[5]。

1.2 妊娠分娩致盆底組織血液供應(yīng)障礙 隨著妊娠的進(jìn)展，不斷增大的子宮重力和腹腔壓力的生物力學(xué)合力直接作用在盆底組織上，盆底組織受壓而血供減少，加之增大右旋的子宮壓迫右髂靜脈，引起血液回流障礙，致使盆底組織缺血、缺氧，進(jìn)而出現(xiàn)肌力下降、功能減退，最終肌纖維發(fā)生凋亡、壞死、退行性改變，盆底組織變薄，整體的收縮功能降低，誘導(dǎo)VLS發(fā)生、發(fā)展；若合并多胎妊娠、羊水過多、巨大兒等病理產(chǎn)科，則進(jìn)一步增大VLS發(fā)生概率[3]。在陰道分娩過程中陰道和盆底組織過度擴(kuò)張，加之持續(xù)的宮縮壓力和腹壓持續(xù)作用，使陰道肌纖維和盆底肌纖維血供進(jìn)一步急劇減少，發(fā)生缺血再灌注損傷，最終導(dǎo)致陰道肌纖維和盆底肌纖維的整體生物力學(xué)作用降低，促進(jìn)VLS的發(fā)生、發(fā)展；若合并產(chǎn)程延長、胎頭下降延緩和（或）停滯，則罹患VLS的風(fēng)險更大[6]。

1.3 妊娠分娩致盆底組織神經(jīng)支配障礙 肌纖維正常生理功能的維持離不開神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，隨著妊娠子宮的增大，子宮對盆底肌纖維的壓迫使肌纖維血供減少，神經(jīng)肌接頭營養(yǎng)障礙致其功能降低，甚至凋亡、壞死，最終導(dǎo)致神經(jīng)對肌纖維的調(diào)控功能作用減弱，從而誘發(fā)VLS；若合并多胎妊娠、巨大兒、羊水過多等，VLS的發(fā)生率將增高[3]。在陰道分娩過程中，支配陰道肌纖維和盆底肌纖維的神經(jīng)組織，同陰道肌纖維組織和血管組織一起受到胎頭間斷性逐漸增強擠壓，發(fā)生缺血再灌注損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)對陰道肌纖維和盆底肌纖維的整體調(diào)控作用減弱，陰道肌纖維和盆底肌纖維的整體收縮功能下降，同時肌纖維失神經(jīng)營養(yǎng)，發(fā)生退行性變，促進(jìn)VLS的發(fā)生、發(fā)展；若合并產(chǎn)程延長、胎頭下降延緩和（或）停滯，則罹患的風(fēng)險更大[7]。

1.4 妊娠分娩誘發(fā)盆底組織應(yīng)激反應(yīng) 應(yīng)激是指機(jī)體在受到一定強度的應(yīng)激原作用時出現(xiàn)的全身性非特異性反應(yīng)，適度應(yīng)激有利于機(jī)體在變動的環(huán)境中維持自身穩(wěn)態(tài)，提高機(jī)體應(yīng)對不力環(huán)境的能力，但過強或持續(xù)時間過長的應(yīng)激可導(dǎo)致器官功能障礙和代謝紊亂[8]。妊娠期盆底肌纖維在漸趨增長的子宮長期持續(xù)的壓力下產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，以適應(yīng)不斷增大子宮的重力作用和腹腔的壓力，但長期應(yīng)激反應(yīng)刺激肌纖維釋放過量細(xì)胞因子，誘發(fā)肌纖維凋亡或壞死，導(dǎo)致盆底支持組織薄弱，支持力度降低，誘發(fā)VLS；若妊娠合并多胎妊娠、巨大兒、羊水過多等病理產(chǎn)科，VLS的發(fā)生率將增高[3]。在陰道分娩過程中胎頭下降使盆底組織過度擴(kuò)張，加之間歇性持續(xù)性的宮縮壓力和腹壓持續(xù)作用，刺激陰道肌纖維和盆底肌纖維急性應(yīng)激反應(yīng)，使陰道肌纖維和盆底肌纖維發(fā)生凋亡、壞死，致使整體收縮功能下降，期間若合并病理產(chǎn)科，則增加了VLS發(fā)生的風(fēng)險[5]。

2 VLS和引起腹壓長期增高的疾病學(xué)研究

流行病學(xué)研究表明慢性阻塞性肺疾病、便秘、肥胖、負(fù)重（長期繁重的體力勞動）等可引起腹壓增高，誘發(fā)VLS[9]。慢性阻塞性肺疾病長期性、間歇性增高的腹壓不斷沖擊盆底肌纖維，使盆底肌纖維不斷處于應(yīng)激狀態(tài)，發(fā)生缺血再灌注損傷、氧化損傷，使肌纖維凋亡、壞死、退行性變，神經(jīng)調(diào)控功能紊亂，自我調(diào)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致盆底肌纖維變薄，肌纖維整體的收縮功能降低，誘導(dǎo)VLS的發(fā)生、發(fā)展[10]。慢性便秘，尤其是出口梗阻性便秘，可引起腹內(nèi)壓持久增高，用力排便可引起會陰下降，使盆底部分神經(jīng)受到牽拉和損傷，引起部分盆底肌纖維失神經(jīng)支配，盆底支持功能降低[11]。研究表明，超重和肥胖者盆底功能障礙發(fā)病率分別為6.74%和8.61%，而正常體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）者發(fā)病率為 3.52%，提示超重和肥胖是引起盆底功能障礙的因素之一[12]。長期重體力勞動使腹壓長期處于增高狀態(tài)，引起盆底肌纖維缺血、缺氧，進(jìn)而凋亡、壞死，盆底支持組織變薄，肌纖維整體收縮力降低，誘發(fā)VLS[13]。長期腹壓增高和VLS發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，從流行病學(xué)的角度出發(fā)，積極治療引起長期腹壓增高的疾病，脫離引起長期腹壓增高的環(huán)境，諸如積極治療慢性阻塞性肺疾病、便秘和肥胖，脫離寒冷環(huán)境、預(yù)防肺部感染性疾病、改善飲食內(nèi)容和習(xí)慣、更換體力勞動較輕的工作，可以降低盆底功能障礙性疾病的發(fā)病率[12-13]。

3 VLS細(xì)胞老化學(xué)研究

生物個體及其細(xì)胞均須經(jīng)歷生長、發(fā)育、老化及死亡等階段，老化是生命發(fā)展的必然[14]。細(xì)胞老化是細(xì)胞隨生物體年齡增長而發(fā)生的退行性變化，是生物個體老化的基礎(chǔ)[15]。老化細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白、酶蛋白和受體蛋白合成減少，攝取營養(yǎng)和修復(fù)染色體損傷的能力下降，形態(tài)學(xué)病變?yōu)榧?xì)胞體積減小，水分減少，細(xì)胞及細(xì)胞核變形，線粒體、高爾基數(shù)量減少，并扭曲或呈囊泡狀，胞質(zhì)色素（如脂褐素）沉著，由此導(dǎo)致器官質(zhì)量減輕，間質(zhì)增生硬化，功能代謝降低，儲備功能不足[14-15]。研究表明，隨著女性年齡的增高，泌尿生殖道漸趨萎縮，出現(xiàn)陰道皺襞寬大，陰道壁變薄，陰道分泌減少，陰道干澀、性交困難、陰道感染的風(fēng)險顯著增加；同時支持陰道球海綿體肌、尿道括約肌萎縮，肛提肌變薄，收縮力和支持力降低，發(fā)生VLS的概率增大[16]。流行病學(xué)研究表明，女性盆底功能障礙性疾病在40歲以前散在發(fā)病，40歲到絕經(jīng)前發(fā)病率逐漸增高，而絕經(jīng)后女性盆底功能障礙性疾病發(fā)病率陡然增高，女性激素的減少導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)組織器官不同程度的進(jìn)行性老化，陰道環(huán)肌和支持陰道立體空間結(jié)構(gòu)的肌肉、筋膜萎縮，誘導(dǎo)VLS發(fā)生、發(fā)展；臨床上絕經(jīng)后VLS患者癥狀體征顯著突出，治療困難程度明顯增大[12]。

4 VLS解剖學(xué)異常研究

陰道生理功能的維持有賴于陰道正常的解剖結(jié)構(gòu)，而維系陰道正常解剖結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定除了球海綿體肌、尿道陰道括約肌、恥骨陰道肌、恥尾肌外，還有壁層筋膜和臟層筋膜移行成肛提肌腱弓、骶前筋膜、直腸陰道隔、膀胱陰道隔、子宮主韌帶、子宮骶韌帶等。陰道和維系其的肌纖維、筋膜共同構(gòu)成一個立體空間解剖體系，這個體系中任何一個解剖元素異常，均會導(dǎo)致陰道的解剖結(jié)構(gòu)體系失衡，最終導(dǎo)致陰道生理功能異常[17]。偏斜骨盆（跛行、脊柱側(cè)突）、骨盆畸形（骨折、佝僂?。┑裙桥韫切越Y(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致附著在骨盆內(nèi)側(cè)壁的筋膜和肌纖維在骨盆腔的空間結(jié)構(gòu)異常，直接導(dǎo)致陰道生物力學(xué)失衡，長期失衡可導(dǎo)致VLS的發(fā)生、發(fā)展[18]。臨床上，骨盆畸形使引起VLS的病因無法去除，直接導(dǎo)致VLS臨床癥狀和體征更為突出，同時性生活障礙、陰道感染等并發(fā)癥的發(fā)生率也相對增高，而且更容易發(fā)展成為尿道膨出、膀胱脫垂[18]。

5 VLS的醫(yī)源性損傷學(xué)研究

分娩時會陰裂傷，尤其是Ⅱ～Ⅲ度會陰裂傷傷及會陰中心腱、尿道陰道括約肌、球海綿體肌、肛提肌、陰道平滑肌，破壞維持陰道及其支持組織正常解剖學(xué)位置[4]。分娩時會陰后-側(cè)切開術(shù)和（或）正中切開術(shù)直接切斷球海綿體肌、尿道陰道括約肌、恥骨陰道肌、恥尾肌和陰道平滑肌，加之產(chǎn)鉗助產(chǎn)和（或）胎頭真空吸引助產(chǎn)，經(jīng)常并發(fā)陰道平滑肌層、肛提肌、球海綿體肌損傷，直接破壞陰道及支持組織正常解剖結(jié)構(gòu)[4]。子宮全切術(shù)切除固定子宮的各組韌帶和陰道周圍的結(jié)締組織，損傷盆底筋膜第一水平的主骶韌帶復(fù)合體以及第二水平盆腔筋膜腱弓、陰道膀胱筋膜、陰道直腸筋膜，削弱了盆底支持組織。醫(yī)源性損傷陰道及其盆底支持組織，可促使VLS的發(fā)生、發(fā)展[4]。臨床上剖宮產(chǎn)者VLS發(fā)病率低于陰道分娩者，會陰完整者低于會陰裂傷/側(cè)切或直切者，無陰道助產(chǎn)者低于陰道助產(chǎn)者，子宮次全切除者低于子宮全切者，提示醫(yī)源性損傷在VLS發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[4]。

6 VLS的遺傳學(xué)研究

遺傳是VLS發(fā)病的一個重要獨立因素。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分年輕未生育的女性發(fā)生VLS，而大多數(shù)年輕的多產(chǎn)婦卻未發(fā)生VLS。VLS患者家庭親屬成員患病率明顯增加：VLS患者同卵雙胞胎發(fā)生VLS的比例明顯高于異卵雙胞胎，VLS患者姐妹發(fā)生VLS的比例明顯高于正常人群，VLS患者一級親屬發(fā)生VLS的比例明顯高于三級親屬[19]。全外顯子基因測序發(fā)現(xiàn)賴氨酸缺陷型蛋白激酶1（WNK1）基因突變導(dǎo)致宮底韌帶成纖維細(xì)胞排列紊亂、合成外基質(zhì)成分減少；全基因組基因關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)鋅指結(jié)構(gòu)域（ZFAT）、炭疽毒素受體 2（ANTXR2）和 PiggyBac轉(zhuǎn)座基因衍生物5（PGBD5）突變導(dǎo)致盆底肌肉和結(jié)締組織強度減弱；連鎖分析發(fā)現(xiàn)層粘連蛋白γ1（LAMC1）、轉(zhuǎn)導(dǎo)增強子片段 1（TLE1）、過氧化氫酶（CAT）、煙酸核酸核糖轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域1（NAPRT1）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2（TIMP2）參與盆底肌纖維和結(jié)締組織生成及細(xì)胞外基質(zhì)的重塑；候選基因關(guān)聯(lián)研究表明類賴氨酸氧化酶1（LOXL1）、衰老關(guān)鍵蛋白 5（FBLN5）、同位序列框 A11（HOXA11）參與細(xì)胞外基質(zhì)的代謝[20]。研究表明，VLS的發(fā)生、發(fā)展除了與環(huán)境因素的外因有關(guān)聯(lián)之外，生物體的內(nèi)部因素即遺傳因素也有著至關(guān)重要的作用。

7 VLS的中醫(yī)學(xué)研究

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為VLS的形成是脾、肝、腎多臟腑功能失調(diào)的結(jié)果，其中脾貫穿VLS的始終[21]。脾居中焦，是氣血生化之源，若脾的運化功能正常，氣血充盈，則筋脈得以濡養(yǎng)；若脾的運化功能失常，氣血精微化生無源，氣血不足，則肌肉失于濡養(yǎng)而萎縮、肌力下降，胞絡(luò)松弛無力不能維系；脾主升清，能維持人體內(nèi)臟位置的相對穩(wěn)定[22]。VLS初期即出現(xiàn)氣虛，氣虛貫穿VLS的始終，是VLS的基本病理因素，隨著病程進(jìn)展出現(xiàn)氣陷、血虛、陽虛、陰虛、血瘀。林萍[21]和王璐璐等[22]針對VLS發(fā)生、發(fā)展的脾虛氣陷等中醫(yī)學(xué)特征，在生物反饋電刺激的同時，分別采用益氣固脫方加味和舉元煎顆粒劑對VLS展開治療，在臨床上取得滿意的效果，提示中醫(yī)在闡述VLS發(fā)病機(jī)制和治療方面具有一定的科學(xué)性和實用性。

8 展望

VLS的病因?qū)W極為復(fù)雜，涉及妊娠分娩、長期腹壓增高的疾病、醫(yī)源性損傷、自然老化、解剖結(jié)構(gòu)異常、遺傳、中醫(yī)學(xué)多臟腑功能失調(diào)等原因造成陰道和維持陰道于正常解剖位置的支持組織（肌肉、筋膜、韌帶）四維立體解剖學(xué)位置失衡，進(jìn)而引起生理功能退化、神經(jīng)支配功能失調(diào)、血供異常、自我調(diào)節(jié)功能紊亂，最終導(dǎo)致VLS的發(fā)生、發(fā)展。綜述VLS病因?qū)W進(jìn)展，有助于揭示其臨床特點，更好地指導(dǎo)臨床診療實踐。