妊娠相關(guān)血漿蛋白A及胎盤生長(zhǎng)因子預(yù)測(cè)子癇前期的研究進(jìn)展

祝淡抹，劉雪瓊，盧丹

目前妊娠期高血壓疾病仍是孕產(chǎn)婦死亡的第二大常見原因，僅次于產(chǎn)后出血，即使在孕產(chǎn)婦死亡率較低的國(guó)家，子癇前期（pre-eclampsia）仍是婦女在孕期、產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后死亡的主要原因之一，其是最常見的妊娠并發(fā)癥之一，可使2%～8%的妊娠復(fù)雜化，可影響機(jī)體不同系統(tǒng)[1]。子癇前期的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)子癇前期的發(fā)生及發(fā)展均與胎盤密切相關(guān)[2]。臨床上子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)為妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴有每24 h尿蛋白≥0.3 g或隨機(jī)尿蛋白（+）或雖無(wú)蛋白尿但合并下列任何一項(xiàng)者：血小板減少（血小板＜100×109/L）；肝功能損害（血清轉(zhuǎn)氨酶水平為正常值2倍以上）；腎功能損害（血肌酐水平大于1.1 mg/dL或?yàn)檎Ｖ?倍以上）；肺水腫；新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。目前子癇前期高危孕產(chǎn)婦仍主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室檢查確診[3]。因此，關(guān)于子癇前期的早期預(yù)測(cè)一直都是專家普遍關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)的可用于預(yù)測(cè)的指標(biāo)種類繁多，這些標(biāo)記物的不同表達(dá)在母體中大多表現(xiàn)為胎盤受損、異常和缺陷，母體血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A）及胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PlGF）就是其中的兩個(gè)因子[4]?，F(xiàn)就子癇前期患者血清中PAPP-A及PlGF的表達(dá)水平預(yù)測(cè)子癇前期的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 子癇前期的發(fā)病機(jī)制

子癇前期發(fā)生在妊娠20周后，是一種可以影響每個(gè)系統(tǒng)的妊娠期特異性綜合征，可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，甚至母兒死亡[2]。近年來(lái)，大眾普遍認(rèn)可的關(guān)于子癇前期發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)是“兩階段學(xué)說(shuō)”。在正常妊娠期間，細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化出絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞，并以此侵入子宮，到達(dá)子宮肌層內(nèi)三分之一處，侵入子宮螺旋動(dòng)脈并向上遷移，以逆行方式取代母體內(nèi)皮細(xì)胞。此外，其將自身插入平滑肌細(xì)胞中，后形成子宮動(dòng)脈中膜，上述過(guò)程使子宮螺旋動(dòng)脈得到充分灌注，胎盤、胎兒得以生長(zhǎng)發(fā)育。而在子癇前期患者體內(nèi)，滋養(yǎng)細(xì)胞絨毛侵襲子宮螺旋小動(dòng)脈，導(dǎo)致其受損、阻塞，血管內(nèi)阻力增加，胎盤灌注減少，胎盤血氧循環(huán)出現(xiàn)缺陷，進(jìn)而激活各種細(xì)胞因子及炎癥因子等物質(zhì)，并且促進(jìn)其釋放至母體循環(huán)中，增加氧化應(yīng)激，引起全身性炎癥反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞活化，血管通透性增加，導(dǎo)致廣泛性內(nèi)皮功能障礙，其中在這兩階段中對(duì)血管造成不良影響的物質(zhì)包括PAPP-A和PlGF[5-7]。因此，若發(fā)現(xiàn)母體血清PAPP-A及PlGF水平異常，則可能預(yù)測(cè)血管異常導(dǎo)致子癇前期。綜上所述，如若可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血管異常，胎盤缺血缺氧，將對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)和防治有重大意義。

2 PAPP-A與子癇前期

2.1 PAPP-A的生物學(xué)性質(zhì) PAPP-A是一種大分子鋅結(jié)合基質(zhì)糖蛋白，主要由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞合成分泌，介導(dǎo)妊娠前期3個(gè)月胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞及胎盤滋養(yǎng)層的分化和浸潤(rùn)，其是胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）生物利用度的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在靶向IGF軸中起著重要作用，通過(guò)切割結(jié)合蛋白來(lái)調(diào)節(jié)IGF和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白4（IGFBP-4），介導(dǎo)IGF的反應(yīng)，使其生物活性增加，促進(jìn)胎盤中血管生成，促進(jìn)胎盤、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[8-9]。因此，血清PAPP-A水平降低會(huì)導(dǎo)致IGF升高，IGFBP的含量也隨之升高，抑制血管內(nèi)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和遷移，從而抑制胎盤生長(zhǎng)，導(dǎo)致胎盤缺血缺氧，進(jìn)一步發(fā)展為子癇前期[8,10]。不少研究證實(shí)，PAPP-A水平下降，特別是孕早期下降，意味著胎盤血管異常，有缺血缺氧可能，因此導(dǎo)致子癇前期、流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加[9,11]。

2.2 PAPP-A在子癇前期中的預(yù)測(cè)價(jià)值 不少研究把PAPP-A的濃度變化與子癇前期聯(lián)系起來(lái)，證明了PAPP-A的濃度在子癇前期患者血清中明顯降低，PAPP-A降低可使IGF-1升高，降解內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮合酶，致使縮血管因子增多，舒血管因子減少，使血管平滑肌、血管內(nèi)膜增生，血管外基質(zhì)重構(gòu)，引起血壓增高，因此PAPP-A可對(duì)血壓的升高進(jìn)行預(yù)測(cè)[12]。Pummara等[13]通過(guò)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，PAPP-A低水平組孕婦的子癇前期患病率（9.5%）高于PAPPA正常水平組（3.4%），在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血清PAPP-A水平較正常孕婦明顯降低。Quan等[14]數(shù)據(jù)分析得出PAPP-A預(yù)測(cè)子癇前期的敏感度為83.6%，特異度為65.5%，同時(shí)運(yùn)用受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算出曲線下面積（AUC）為0.836（95%CI：0.747～0.925），由此可見 PAPP-A 對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期有較高的價(jià)值。張梅山[15]采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法分別檢測(cè)輕度、重度子癇前期患者及正常孕產(chǎn)婦血清PAPP-A水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常孕婦組血清PAPP-A水平明顯高于子癇前期組，除此以外，在輕、重度子癇前期的對(duì)比中還發(fā)現(xiàn)輕度子癇前期組的PAPP-A水平高于重度子癇前期組，所以通過(guò)測(cè)定母體血清PAPP-A水平還可以對(duì)子癇前期的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估及預(yù)測(cè)。綜上，PAPP-A是預(yù)測(cè)子癇前期的重要標(biāo)記物之一。

3 PlGF與子癇前期

3.1 PlGF的生物學(xué)性質(zhì) PlGF是由子宮內(nèi)膜分泌的糖蛋白，由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，在胎盤的絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞和大血管的中膜中表達(dá)，孕12周時(shí)即可在血液中檢測(cè)出，是血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（Flt-1）的結(jié)合和激活，促進(jìn)血管生成，改善血流灌注，維持母體正常的血管內(nèi)皮功能[16]。在子癇前期患者妊娠早期時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致血清中相關(guān)受體水平升高，如sFlt-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）及PlGF的可溶性受體等，這些受體阻礙正常促血管生成因子與其天然內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合，導(dǎo)致游離VEGF-A和PlGF水平降低，阻斷其內(nèi)源性功能及生理性血管舒張，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞缺血受損，胎盤血管床形成不良及子宮螺旋動(dòng)脈重鑄異常，進(jìn)而造成胎盤缺血缺氧，胎盤中PlGF的表達(dá)持續(xù)下調(diào)，使促血管生成因子和抗血管生成因子之間的表達(dá)更加不平衡，血管生成異常，胎盤缺血缺氧程度加重，進(jìn)一步促進(jìn)子癇前期的發(fā)生、發(fā)展，這對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期有重要意義[6,16-19]。

3.2 PlGF在子癇前期中的預(yù)測(cè)價(jià)值 PlGF在非子癇前期孕婦和子癇前期孕婦中的表達(dá)水平有明顯不同，眾多文獻(xiàn)已證實(shí)，相較于正常孕婦，子癇前期患者的血清PlGF處于一個(gè)較低水平，并且在早發(fā)型子癇前期（孕周＜34周）中更為明顯[16,20]。Fisher[21]在懷孕的嚙齒動(dòng)物中重建了這種PlGF低水平的環(huán)境，發(fā)現(xiàn)受試的嚙齒動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)類似子癇前期的癥狀，包括高血壓、蛋白尿和腎臟病變等，因此進(jìn)一步推斷當(dāng)孕婦血清PlGF處于低水平時(shí)會(huì)出現(xiàn)子癇前期的臨床癥狀。在子癇前期患者中，若PlGF水平持續(xù)下降，病情會(huì)出現(xiàn)加重的情況，由此可見PlGF水平與子癇前期的嚴(yán)重程度有關(guān)。有研究證明，在篩查早產(chǎn)（28周≤分娩孕周＜37周）子癇前期患者時(shí)，孕后期有較大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生子癇前期的女性從孕早期開始，血液中PlGF預(yù)測(cè)子癇前期的濃度已經(jīng)低于正常妊娠女性，并且經(jīng)數(shù)據(jù)分析，單獨(dú)運(yùn)用PlGF預(yù)測(cè)子癇前期時(shí)，敏感度為96%，特異度為56%，ROC曲線下AUC為0.872，可見孕婦血清PlGF是一個(gè)可用于預(yù)測(cè)子癇前期的潛在標(biāo)記物[20,22-23]。Tardif等[24]發(fā)現(xiàn)在子癇前期發(fā)病5周內(nèi)，PlGF在母體血清中就會(huì)顯著減少，因此在早期測(cè)定母體血清PlGF水平較為敏感。綜上，PlGF可作為子癇前期早期預(yù)測(cè)及診治的一個(gè)良好篩選指標(biāo)。

4 PAPP及PlGF聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值

子癇前期是一種嚴(yán)重的妊娠合并癥，目前尚無(wú)有效的治療方法，因此，找到早期預(yù)測(cè)子癇前期的方法非常重要。雖然子癇前期在妊娠20周后才會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，但是在妊娠早期子宮螺旋動(dòng)脈已經(jīng)開始發(fā)生變化，母體也隨之出現(xiàn)變化[25]，因此早期風(fēng)險(xiǎn)分層可以提高對(duì)子癇前期高危孕婦的識(shí)別能力，并為干預(yù)治療提供機(jī)會(huì)。Romero等[26]研究表明，在正常妊娠過(guò)程中，隨孕齡增長(zhǎng)母體會(huì)出現(xiàn)某些蛋白質(zhì)的變化，其中PAPP-A及PlGF的變化幅度較為明顯，PlGF水平隨孕齡增加呈上升趨勢(shì)，至孕30周后有所下降，其變化幅度可達(dá)14.5倍；PAPP-A水平也呈上升趨勢(shì)，直至妊娠20周左右，此后趨于平穩(wěn)直至足月，其變化幅度可達(dá)5倍以上，因此，兩者在孕期會(huì)有明顯的變化，作為標(biāo)記物來(lái)說(shuō)較為敏感。

眾多研究均已表明，在子癇前期患者的血清中PAPP-A和PlGF水平會(huì)有明顯下降，并且在出現(xiàn)臨床癥狀之前兩者已開始出現(xiàn)異常。雖然PAPP-A及PlGF均可作為預(yù)測(cè)子癇前期的血清標(biāo)記物，但兩者單獨(dú)作為標(biāo)記物時(shí)特異度、敏感度及檢出率均不高，不能很好地篩選出風(fēng)險(xiǎn)人群，但是當(dāng)兩者聯(lián)合時(shí)，篩查效率為 1∶5，小于 1∶10，提示預(yù)測(cè)效果較好，因此考慮將兩者聯(lián)合檢測(cè)，提高子癇前期的檢出率[27-28]。Antwi等[29]在基于母體臨床特征（舒張壓、父母高血壓家族史、前一次妊娠有妊娠期高血壓病史、胎次、身高和體質(zhì)量）的預(yù)測(cè)模型中加入PAPP-A和PlGF，AUC 從 0.89（95%CI：0.73～1.00）提高至 0.95（95%CI：0.87～1.00），可顯著改善妊娠期高血壓的預(yù)測(cè)，可見兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)效果更佳。李維等[27]研究結(jié)果顯示，PlGF預(yù)測(cè)重度子癇前期的檢出率為58.82%，陰性預(yù)測(cè)值為91.57%，假陽(yáng)性率為15%；而PAPP-A的檢出率為47.06%，陰性預(yù)測(cè)值為89.41%，假陽(yáng)性率為15%，因此兩者對(duì)于子癇前期的預(yù)測(cè)是非常重要的。除此以外，許多研究經(jīng)數(shù)據(jù)分析后表明妊娠早期（孕11～13周）測(cè)定孕婦血清PAPP-A及PlGF水平具有更高的特異度、敏感度及AUC[30]。綜上所述，在孕早期聯(lián)合PAPP-A及PlGF可提高子癇前期的預(yù)測(cè)效能。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

目前，對(duì)于子癇前期患者來(lái)說(shuō)，適時(shí)終止妊娠是最有效的處理措施。因此，對(duì)子癇前期的早期預(yù)測(cè)和診斷非常重要。近年來(lái)，許多研究證實(shí)聯(lián)合母體血清PAPP-A和PlGF可以很好地預(yù)測(cè)子癇前期，其獲得方式簡(jiǎn)便，并且可以做到早期預(yù)測(cè)。但是，這一方式仍需進(jìn)一步研究和完善，找到孕期最佳的檢測(cè)時(shí)間，是否聯(lián)合其他指標(biāo)可以更有效檢出子癇前期等問題還有待思考和驗(yàn)證，這同時(shí)也為臨床治療子癇前期提供新的方向。