肝炎后肝硬化胃腸激素水平及與幽門螺桿菌感染相關(guān)性分析

黃妙靈 劉序友

【摘要】目的 探討肝炎后肝硬化患者血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、胃動素、胃泌素-17特點(diǎn)及與幽門螺桿菌（Hp）感染相關(guān)性。方法 選擇確診的肝炎后肝硬化患者156例（乙型肝炎137例，丙型肝炎19例）為研究對象，詳細(xì)記錄納入病例病因、相關(guān)臨床生化資料，并進(jìn)行Child-Pugh分級及MELD評分，14C-尿素呼氣試驗（14C-UBT）確定Hp感染，ELISA法檢測血清PGⅠ、PGⅡ、胃動素和胃泌素-17含量。 結(jié)果 納入病例Child-Pugh不同分級患者血清AST、總膽紅素、白蛋白、肌酐、凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、MELD評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05）;Child-Pugh C級患者血清PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平均高于Child-Pugh A級、B級2組（P均< 0.05）;門脈主干內(nèi)徑> 13 mm者，PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平均高于≤13 mm者;納入病例Hp陽性率為58.33%（91/156）;Hp陽性組與Hp陰性組相比，年齡、性別及Child-Pugh不同分級情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）;與Hp陰性組相比， Hp陽性組并發(fā)門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張及消化性潰瘍的比例升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05）;肝硬化Hp陽性組血清PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平較肝硬化Hp陰性組高（P均< 0.05）。結(jié)論 肝炎后肝硬化患者外周血PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17含量升高，Hp感染可能是其升高的機(jī)制之一。

【關(guān)鍵詞】胃腸激素;幽門螺桿菌;肝炎后肝硬化

【Abstract】Objective To investigate the characteristics of serum levels of pepsinogenⅠ （PGⅠ）， PGⅡ， Motilin （MOT）， gastric secrete element-17 （G-17） and analyze the correlation with Helicobacter pylori （Hp） infection in patients with posthepatitic cirrhosis. ?Methods A total of 156 patients diagnosed with posthepatitic cirrhosis （137 cases of HBV， 19 cases of HCV） were recruited in this clinical trial. The etiology， relevant clinical biochemical data were recorded in details. Child-Pugh grading and MELD score were performed. 14C-UBT was performed to determine Hp infection. Serum levels of PG I， PGⅡ， MOT and G-17 were detected by ELISA. ?Results The serum levels of AST， TBIL， ALB， Cr， PT， INR and MELD scores significantly differed among patients with different Child-Pugh grades （all P < 0.05）. Patients with Child-Pugh grade C had significantly higher levels of PG Ⅱ， MOT and G-17 than those with grade A and B （all P < 0.05）. The serum levels of PGⅠ， PGⅡ， MOT and G-17 in patients whose portal vein diameter was > 13 mm were significantly higher than those in patients with portal vein diameter of ≤13 mm （all P < 0.05）. The infection rate of Hp was 58.33% （91/156）. Age， gender and Child-Pugh grade did not significantly differ between patients with and without Hp infection （all P > 0.05）. Compared with patients without Hp infection， the percentage of portal hypertensive gastropathy， esophagogastric varices and peptic ulcer was significantly higher in those with Hp infection （all P < 0.05）.The serum levels of PGⅠ， PGⅡ， MOT and G-17 were significantly up-regulated in cirrhosis patients complicated with Hp infection （all P < 0.05）. Conclusion The serum levels of PGⅠ， PGⅡ， MOT and G-17 are up-regulated in patients with posthepatitic cirrhosis. Hp infection may be one of the underlying mechanisms.

【Key words】Gut hormone;Helicobacter pylori;Posthepatitic cirrhosis

肝炎后肝硬化常繼發(fā)胃黏膜損傷的非炎癥性病變，造成胃黏膜糜爛、潰瘍、出血，且幽門螺桿菌（Hp）感染率較正常人高[1-2]。不同嚴(yán)重程度的肝炎后肝硬化患者，其反映胃黏膜狀態(tài)的指標(biāo)如胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、胃動素、胃泌素-17水平亦隨肝硬化的不同嚴(yán)重程度發(fā)生相應(yīng)變化，但目前關(guān)于不同嚴(yán)重程度的肝炎后肝硬化患者胃黏膜分泌功能與Hp感染的關(guān)系研究較少[3]。本研究納入肝炎后肝硬化患者156例，通過檢測Hp感染情況及血清PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平，探討不同嚴(yán)重程度的肝炎后肝硬化患者Hp感染與相關(guān)胃腸激素的關(guān)系，以評估肝炎后肝硬化患者胃黏膜的分泌功能，從而指導(dǎo)臨床診治。

對象與方法

一、研究對象

選取2015年12月至2018年12月在我院消化內(nèi)科及肝病科住院的肝炎后肝硬化患者156例，納入病例均符合國際肝病協(xié)會制定的慢性乙型病毒性肝炎/丙型病毒性肝炎防治指南中肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。回顧性分析納入病例的病因、既往史、相關(guān)臨床常規(guī)及生化檢驗資料，所有患者均進(jìn)行過常規(guī)胃鏡檢查及門靜脈增強(qiáng)CT或門靜脈血管造影，并進(jìn)行Child-Pugh分級及MELD評分。

二、研究方法

1.標(biāo)本采集及檢測方法

采集空腹靜脈血5 ml，分離血清后，存于 -20℃冰箱中待測。采用ELISA法檢測血清PGⅠ、PGⅡ、胃動素和胃泌素-17水平（ELISA試劑盒均購自芬蘭Biohit公司）。

2. Hp檢測

采用深圳市中核海得威生物科技有限公司14C-尿素呼氣試驗（14C-UBT）方法，檢測前停用抗生素和鉍劑4周、PPI 2周，禁食6 h以上。受試者口服14C-尿素膠囊25 min后，測定由專用集氣瓶收集呼出的氣體，結(jié)果≥100 dpm/mmol為（+），< 100 dpm/mmol為（-）。

3. 門靜脈主干內(nèi)徑測量

采用門靜脈增強(qiáng)CT測量門靜脈主干內(nèi)徑，必要時采用門靜脈血管造影，詳細(xì)了解門靜脈及分支情況。以13 mm為截點(diǎn)，分為> 13 mm組和≤13 mm組。

4. 內(nèi)鏡檢查

門脈高壓性胃病判斷方法：胃黏膜充血形成小紅斑，伴有黃白色邊界分割呈微細(xì)網(wǎng)格樣分布，如蛇皮樣改變、馬賽克征等;或紅斑彌散分布，呈彌漫性出血病變或聚集性猩紅熱樣紅斑等[5]。

食管胃底靜脈曲張判斷方法：采用LDRf分型，即靜脈曲張在消化管道內(nèi)所在位置、直徑與危險因素[6]。

消化性潰瘍判斷方法：依據(jù)Forrest分級，分為Ⅰa（噴射樣出血）、Ⅱb（活動性滲血）、Ⅱa（血管顯露）、Ⅱb（附著血凝塊）、Ⅱc（黑色基底）、Ⅲ（基底潔凈）[7]。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗;多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、納入肝炎后肝硬化病例一般情況及Hp感染率

研究納入的肝炎后肝硬化患者共156例，其中乙型肝炎137例、丙型肝炎19例，男82例、女74例，性別比為1.11∶1，年齡（50.18±2.85）歲，Child-Pugh評分A級31例（19.87%）、B級82例（52.56%）、C級43例（27.56%）。14C-UBT法Hp陽性率為58.33%（91/156）。Hp陽性組年齡（50.52±2.45）歲，Hp陰性組年齡（49.71±3.34）歲，2組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

二、肝炎后肝硬化患者不同Child-Pugh分級組臨床生化檢驗資料比較

比較肝炎后肝硬化不同Child-Pugh分級組AST、總膽紅素、白蛋白、肌酐、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、MELD評分，結(jié)果顯示除總膽紅素外，其他指標(biāo)在不同Child-Pugh分級組的比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均< 0.05），見表1。

三、肝炎后肝硬化Child-Pugh分級與PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平關(guān)系

肝炎后肝硬化Child-Pugh C級患者血清PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平均高于Child-Pugh A級組及B級組（P均< 0.05），PGⅠ在肝功能Child-Pugh C級較B級略有下降，PGⅠ、PGⅡ、胃動素及胃泌素-17在不同的Child-Pugh分級差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均< 0.05），見表2。

四、肝炎后肝硬化門靜脈主干內(nèi)徑與PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平關(guān)系

肝炎后肝硬化患者中門靜脈主干內(nèi)徑> 13 mm者血清PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平均高于≤13 mm者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05），見表3。

五、肝炎后肝硬化患者Hp陽性組與HP陰性組性別、年齡及Child-Pugh分級的比較

肝炎后肝硬化患者Hp陽性組與Hp陰性組的性別、年齡以及Child-Pugh分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均> 0.05），見表4。

六、Hp感染與門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張、消化性潰瘍發(fā)生情況

肝炎后肝硬化患者中，Hp陽性組患者合并門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張及消化性潰瘍的發(fā)生率均高于Hp陰性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05），見表5。

七、肝炎后肝硬化Hp感染與PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平比較

肝炎后肝硬化患者中，Hp陽性組的血清PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平均高于Hp陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05），見表6。

討論

肝硬化伴胃腸功能障礙可能與胃腸激素分泌異常相關(guān)，胃腸激素通過調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)外分泌及平滑肌運(yùn)動對胃腸道黏膜起營養(yǎng)支持作用，不同胃腸激素表現(xiàn)不同生理功能[8]。故研究肝硬化胃腸激素分泌特點(diǎn)具有重要意義。

Hp是具有多種復(fù)雜致病因素的病原體，與多種上消化道疾病相關(guān)[2， 9]。包括肝炎后肝硬化，如慢性乙型肝炎肝臟病變進(jìn)展與Hp感染率呈正相關(guān);慢性丙型肝炎患者肝臟中檢測到Hp;但目前具體致病機(jī)制尚不明確，可能與菌株毒素、免疫因素、炎性介質(zhì)釋放等有關(guān)[10-11]。PG為胃液中胃蛋白酶無活性前體，由主細(xì)胞及胃底腺細(xì)胞分泌，分為Ⅰ、Ⅱ兩個亞型，有類似血清學(xué)“活檢”作用，能較準(zhǔn)確反映胃黏膜狀態(tài)和分泌功能[12]。胃動素由Mo細(xì)胞分泌，刺激胃蛋白酶分泌使胃黏膜血流量增加，促進(jìn)胃排空;胃泌素-17由胃竇G細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胃黏膜血流量，改善胃黏膜營養(yǎng)和供血。有研究證實，PG、胃泌素-17與Hp感染相關(guān)，Hp陽性者PG、胃泌素-17增高，根除Hp后則恢復(fù)正常[13]。

本研究結(jié)果提示，肝炎后肝硬化患者不同Child-Pugh分級臨床生化資料比較，除總膽紅素外，AST、白蛋白、肌酐、PT、INR、MELD評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，反映隨著疾病進(jìn)展，肝功能指標(biāo)呈現(xiàn)惡化過程，而在Child-Pugh C級患者血清PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平均高于Child-Pugh A級、B級患者，肝功能Child-Pugh C級較B級患者PGⅠ略有下降。在門脈主干內(nèi)徑> 13 mm者，PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平均明顯高于≤13 mm者，提示肝硬化致門脈高壓患者的PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平可反映患者消化系統(tǒng)功能狀態(tài)，并與門靜脈的壓力程度具有一定相關(guān)性。門脈壓力升高致胃黏膜血管充血水腫，上皮內(nèi)分泌功能受到了明顯的影響，使胃潰瘍、出血等改變也較為嚴(yán)重，患者胃黏膜損傷越嚴(yán)重，門脈壓力也越高，而形成惡性循環(huán)[14-15]。其可能機(jī)制有：①肝功能下降對生理活性胃腸激素滅活減少;②門體分流增加使此類激素直接進(jìn)入血循環(huán);③門脈高壓性胃病使PG降解減少，刺激胃泌素-17分泌增加;④門脈高壓致泌酸功能障礙、pH增高刺激胃腸激素分泌;⑤門脈高壓時胃黏膜因淤血導(dǎo)致組織缺血缺氧、代謝異常等損傷胃黏膜。有研究發(fā)現(xiàn)，pH值越低，PG激活率越高，肝硬化患者胃酸分泌減少，且呈堿化趨勢[16]。

本研究結(jié)果還顯示，納入肝炎后肝硬化患者Hp陽性組與HP陰性組年齡、性別及Child-Pugh分級的組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能為肝硬化患者中晚期免疫功能普遍下降，機(jī)體對感染的防御能力降低，容易導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群變化，為Hp生長提供有利條件[17]。但肝炎后肝硬化患者并發(fā)門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張、消化性潰瘍與Hp感染相關(guān)，這提示肝炎后肝硬化患者中Hp是否感染也是門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張、消化性潰瘍發(fā)生及進(jìn)展的主要致病因素之一，其機(jī)制除了與胃酸、胃蛋白酶及膽汁等有關(guān)外，可能還與持續(xù)門脈高壓致門靜脈淤血使血漿蛋白減少及胃腸道激素失調(diào)有關(guān)，門脈高壓造成動靜脈短路、膽汁反流、內(nèi)毒素血癥等，更易造成胃黏膜糜爛、潰瘍、出血[18]。

另有研究顯示Hp可引起胃腸道激素的紊亂，在本研究中可見，在肝炎后肝硬化合并Hp陽性時，血清PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平較肝硬化Hp陰性組明顯增高，說明Hp感染可導(dǎo)致肝炎后肝硬化患者血液中相關(guān)胃腸激素增加，引起胃酸高分泌。其可能機(jī)制為：Hp釋放炎癥介質(zhì)刺激G細(xì)胞釋放胃泌素-17，Hp細(xì)胞毒素相關(guān)基因A+等改變胃內(nèi)微環(huán)境，肝硬化時內(nèi)毒素血癥激活激肽系統(tǒng)，促進(jìn)黏膜細(xì)胞對PG分泌，使組織缺血，胃黏膜糜爛、潰瘍發(fā)生，在肝炎后肝硬化進(jìn)展中有明顯協(xié)同作用，在一定程度上加重該疾病。但尚有較多問題待解決，如Hp在肝硬化進(jìn)展中的具體機(jī)制，根除Hp是否有利于延緩或阻止肝硬化進(jìn)展等。

綜上所述，肝炎后肝硬化患者Hp感染與血清PGⅠ、PGⅡ、胃動素、胃泌素-17水平存在一定相關(guān)性，并對肝硬化相關(guān)并發(fā)癥造成影響。鑒于Hp感染的重要作用，對肝炎后肝硬化患者應(yīng)及時進(jìn)行Hp檢測及相關(guān)胃腸激素檢測，及早預(yù)防可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，但抗Hp治療對肝功能的影響尚無定論，還需大量、嚴(yán)格的基礎(chǔ)和臨床研究來證實。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-08-20）

（本文編輯：楊江瑜）