義齒組織調(diào)整劑的研究進展

章婷婷 胡常紅 彭燕

重慶醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院全口義齒診療室；口腔疾病與生物醫(yī)學重慶市重點實驗室；重慶市高校市級口腔生物醫(yī)學工程重點實驗室 重慶 401147

長期使用不合適的義齒，會造成口腔剩余牙槽嵴吸收，黏膜組織損傷。1957年，Lytle[1]提出了全口義齒修復前先處理口腔損傷組織的理念，在此基礎上產(chǎn)生了“組織調(diào)整（tissue conditioning）”的觀點[2]。缺牙后長期未修復義齒會使原本正常的義齒空間變形，唇頰、舌側軟組織會逐漸侵占義齒空間，一旦變形后，要想恢復義齒空間，就必須使用治療義齒結合組織調(diào)整劑來進行復健治療[3]，即應用軟性材料幫助受傷變形的軟組織恢復正常的解剖形態(tài)。組織調(diào)整劑是一種軟的、有彈性的、暫時的襯墊材料，用于義齒基托，使其與黏膜適合，可以均勻地分散力。

組織調(diào)整劑在口腔內(nèi)具有柔軟的彈性，通常用于過渡義齒或治療義齒，其臨床應用主要有以下幾方面：調(diào)整變形、發(fā)炎的黏膜組織；制取動態(tài)功能性印模；臨時襯墊義齒，維持義齒的適合性；在臨床加長基托前的試驗評估；在種植體植入術后及牙齦成形術后調(diào)整過渡義齒；輔助制作癌癥患者術后需要封堵創(chuàng)口的阻塞器贗復體等。

1 組織調(diào)整劑的組成及凝膠化時間

組織調(diào)整劑通常由分開包裝的粉末和液體組成[4]，聚合物粉末和液體增塑劑混合形成具有流動性的黏彈性體，應用于義齒基托組織面。聚合物粉末通常由聚甲基丙烯酸乙酯（polyethyl methacrylate，PEMA）組成，液體由酯類增塑劑和乙醇組成，不含單體。粉末與液體混合，PEMA顆粒被大分子的酯基增塑劑緩慢滲透后，發(fā)生溶脹而非化學作用，形成了具有黏彈性的凝膠[5]。乙醇加速增塑劑滲透到聚合物中以達到臨床可接受的凝膠化時間，進入臨床可塑期，最后組織調(diào)整劑變硬，進入臨床不可變期?；赑EMA組成的組織調(diào)整劑，其凝膠化速度取決于粉末粒度、乙醇含量、增塑劑類型和粉液比。

提高聚合物粉末的相對分子質(zhì)量，加大粉液比，均可產(chǎn)生更大的聚合物鏈結，縮短凝膠化時間[6-7]。凝膠化時間與增塑劑的摩爾體積有關，摩爾體積越高，凝膠化時間越長。乙醇可促進增塑劑滲透到義齒基托中，促進凝膠化過程[6,8]，但是乙醇在24 h內(nèi)開始從組織調(diào)整劑中浸出，可能會刺激受損的口腔黏膜。隨著乙醇和增塑劑浸出，組織調(diào)整劑逐漸變硬、老化，因此，有研究者致力于降低乙醇含量以減緩硬化和減少收縮。研究[9]表明，通過球磨聚合物粉末，降低粉末的初始粒度，可減少所需乙醇含量，得到臨床可接受的凝膠化時間。Murata等[10]研究了一種不含乙醇的組織調(diào)整劑，對比其和含有乙醇的組織調(diào)整劑，得出結論，在凝膠化后的黏彈性、與牙科石膏材料的相容性和耐久性方面，無乙醇組織調(diào)整劑優(yōu)于含有乙醇的常規(guī)材料。

2 組織調(diào)整劑中添加抗菌藥物治療義齒性口炎

佩戴義齒最常見的并發(fā)癥之一是義齒性口炎，損害部位常發(fā)生在義齒下方的腭、齦黏膜，黏膜呈亮紅色水腫，或有黃白色的條索狀或斑點狀假膜。研究[11]表明，白色念珠菌與義齒性口炎的發(fā)生有著密切的關系。在義齒性口炎中，白色念珠菌為致病微生物中最重要的病原菌，它能夠黏附在義齒基托的表面，形成高度結構化的生物膜[12]，該生物膜能夠在義齒表面擴散并成熟，形成可見的義齒斑塊[13]。白色念珠菌主要通過分泌侵襲酶與黏附素，形成菌絲相作為毒力因子，對宿主細胞進行感染。

由于高度結構化的生物膜對常規(guī)抗真菌療法具有抵抗力，研究者將抗真菌劑添加至組織調(diào)整劑中，通過在義齒表面的局部應用，治療義齒性口炎、恢復損傷的黏膜。一方面通過對舊義齒組織面的調(diào)整，改善壓力分布，修復黏膜創(chuàng)傷；另一方面，組織調(diào)整劑中的抗真菌藥物抑制念珠菌的黏附和生長，促進義齒性口炎的愈合。組織調(diào)整劑中添加的抗菌劑主要有抗真菌藥物、納米顆粒和天然草藥幾類。

在組織調(diào)整劑中添加的抗真菌藥物有：多烯類藥物（制霉菌素、兩性霉素B等）、唑類衍生物和氯己定等，均能有效抑制念珠菌生長[14-15]，但目前的研究并沒有對添加抗菌藥物的有效濃度達成共識。氯己定是一種有效的消毒劑，體外研究[15-16]報道，加入組織調(diào)整劑中的氯己定緩慢釋放，可以抑制細菌和真菌的生長。

針對義齒性口炎的治療，可能需要長時間使用藥物，但合成抗真菌劑的過度使用和濫用可能會出現(xiàn)耐藥菌株。為了克服耐藥性，將無機銀納米顆粒引入組織調(diào)整劑[17-18]，顯示出有效的抗微生物活性，并且在體外實驗中不受人體唾液的影響。此外，金屬氧化物已被證明具有廣泛的抗菌譜和殺真菌性質(zhì)[19]，將光催化劑添加到組織調(diào)整劑中，也顯示出有效的抗真菌的作用[20]。Takakusaki等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，表面預反應玻璃離子填料添加入組織調(diào)整劑后能降低白色念珠菌對組織調(diào)整劑表面的黏附力。與抗真菌藥物相比，使用納米顆?？稍鰪娊M織調(diào)整劑的生物安全性。

除了抗菌藥物和納米顆粒之外，草藥產(chǎn)品也被添加至組織調(diào)整劑中用于抗真菌治療。研究[22]顯示，茶樹油改良組織調(diào)整劑對白色念珠菌有抑制作用，組織調(diào)整劑中添加30%的茶樹油其抑菌效果優(yōu)于添加5%的氟康唑。在組織調(diào)整劑中添加椰子油[23]、檸檬草精油[24]、牛至油[25]、燈心草粉[26]、大蒜素[27]、殼聚糖[28-29]等，也可抑制白色念珠菌。與合成抗真菌劑相比，使用草藥產(chǎn)品的不良反應更小。

在組織調(diào)整劑中加入一定濃度的抗真菌劑進行改良，對材料的物理性能無明顯影響。Kreve等[18]的研究報道，在組織調(diào)整劑中添加AgVO3可增強對白色念珠菌的抗菌活性，而不會影響粗糙度、硬度、與樹脂之間的結合強度。Naito等[26]在組織調(diào)整劑中添加草藥，結果發(fā)現(xiàn)念珠菌數(shù)量減少，生物膜的形成受到明顯抑制，且材料的流動性和硬度在規(guī)定的范圍內(nèi)。Srivatstava等[25]也發(fā)現(xiàn)，在組織調(diào)整劑中添加60%體積比的牛至油對白色念珠菌的黏附有較好的抵抗力，能降低組織調(diào)整劑的表面粗糙度及抗拉強度，但不會影響與熱聚合丙烯酸樹脂基托的結合強度。但是，在組織調(diào)整劑中添加的抗真菌劑濃度過高時，可能會干預組織調(diào)整劑的凝膠化反應、改變其物理或機械性質(zhì)。Takakusaki等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，組織調(diào)整劑中表面預反應玻璃離子填料增加到20%時，組織調(diào)整劑表面粗糙度及疏水性增加。組織調(diào)整劑中添加的制霉菌素的濃度與抑制念珠菌的生長直接相關，但是任意增加濃度會改變義齒材料的物理和化學性質(zhì)[30]。添加到組織調(diào)整劑中的抗真菌劑的有效濃度及持續(xù)時間尚未有統(tǒng)一標準，一系列因素如不同廠家生產(chǎn)的材料差異、實驗方法及標準不同直接影響持續(xù)時間和穩(wěn)定性，還需要進一步的研究。

抗真菌劑聯(lián)合組織調(diào)整劑局部應用可有效治療義齒性口炎，但也存在一些不足。如氣味不好、需要頻繁更換，這些缺點可能導致患者依從性差，影響治療結果。

3 組織調(diào)整劑的壽命及影響因素

由于唾液、義齒清潔劑、熱循環(huán)和咀嚼力等因素影響，組織調(diào)整劑的使用有一定局限性。材料最初的黏彈性適用于組織調(diào)整和功能印模制取，隨著乙醇和增塑劑滲出，組織調(diào)整劑吸收唾液中水分，其黏彈性和細節(jié)的復制能力明顯降低。組織調(diào)整劑的表面完整性和光潔度在3~4 d開始損失，研究[31-32]報道，在1周時，各種商品化組織調(diào)整劑的水吸附量為（0.2~5.6） mg·cm-3；在臨床使用14 d結束時，增塑劑滲出31.1%±12.4%。

對組織調(diào)整劑改性，可以減少增塑劑及乙醇的浸出，使聚合物持續(xù)溶解在增塑劑中，延長組織調(diào)整劑在口內(nèi)的彈性周期，也可以防止唾液無機鹽吸收，減緩材料變硬、老化。組織調(diào)整劑的改性方式包括真空處理及表面涂層等。真空處理組織調(diào)整劑[33]可獲得改進的表面紋理及更致密、更少孔隙的混合物，而微生物黏附不受真空處理的影響。表面涂層處理可保持材料表面清潔和光滑，減少細菌和真菌的附著與生長，使材料長時間保持其彈性特征。涂層材料包括：單聚體[34]、樹脂封閉劑[35]、涂層氟化共聚物[36]。單聚體是將聚甲基丙烯酸甲酯粉和單體按照1：10的重量比混合得到，Gupta等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，單聚體涂層劑可防止組織調(diào)整劑變質(zhì)并降低組織調(diào)整劑的表面粗糙度。Malmstr?m等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，在保持組織調(diào)整劑柔軟度方面，涂層樹脂封閉劑的效果與單聚體相比更佳。Raval等[38]通過比較表面涂層單聚體、樹脂封閉劑及氟化共聚物3種不同材料，發(fā)現(xiàn)涂層氟化共聚物顯示出更好的表面完整性和柔軟度。

Olan-Rodriguez等[39]發(fā)現(xiàn)，表面涂層單聚體或樹脂封閉劑后，組織調(diào)整劑表面光潔度增加，可以減少念珠菌的黏附。而Boscato等[40]發(fā)現(xiàn)，如果表面涂層不完整，反而會加重菌斑生物膜的黏附。盡管表面涂層可以延長組織調(diào)整劑使用時間，減少細菌黏附，但仍需要進行更多的臨床研究以確認低頻率更換的涂層組織調(diào)整劑能否與未涂覆的組織調(diào)整劑一樣，有效地治療黏膜損傷。此外，需要對不同品牌的組織調(diào)整劑的表面涂層效果進行進一步的研究，因為不同品牌的材料可能隨著時間的推移表現(xiàn)出不同的柔軟度和表面完整性。

4 組織調(diào)整劑的臨床應用方向

4.1 調(diào)整黏膜損傷

義齒佩戴時間過長，義齒固位及穩(wěn)定效果不佳，不良的功能刺激致使軟組織血供減少，并導致牙槽骨吸收，義齒下方的軟組織變形、潰瘍或增生。當停止佩戴義齒足夠的時間，黏膜的變形就會停止，然而，停戴義齒將嚴重影響咀嚼和消化功能，所以很少有患者能做到這一點。組織調(diào)整劑提供了另一種解決方案，可在舊義齒上進行臨時襯墊，作為過渡義齒短期行使功能，幫助扭曲的黏膜回彈，平穩(wěn)地緩沖和分散力，調(diào)整損傷的黏膜組織[41]。

許多患者是由于佩戴不合適的義齒引起黏膜損傷和病變，因此在進行組織調(diào)整前，必須檢查并修正義齒的缺陷。義齒常見的問題包括：基托邊緣伸展不足、垂直距離不正確、錯誤的頜位關系等。臨床上常用自凝樹脂恢復垂直距離及基托邊緣，若水平頜位關系錯誤，則需要將下頜后牙改成平面板，采用穩(wěn)定咬合板的原理，為患者提供側向運動的寬容度。

4.2 恢復義齒空間

長時間使用不合適的義齒，或缺牙后長期未修復義齒時，會使原本正常的義齒空間變形，唇頰、舌側軟組織會逐漸侵占義齒空間，變形后想要恢復義齒空間，就必須使用治療義齒結合組織調(diào)整劑來進行復健治療。目前，國內(nèi)大多數(shù)全口義齒的基托存在口腔前庭、磨牙后墊及舌側翼緣區(qū)伸展不足，基托面積小，義齒在受力時力集中，易出現(xiàn)疼痛不適。患者佩戴不合適義齒的過程中為了控制義齒，其口腔周圍的肌肉及舌體可能發(fā)生緊繃，義齒空間進一步縮小。使用治療義齒，反復多次逐漸延長義齒基托邊緣，并于義齒組織面及邊緣使用組織調(diào)整劑進行驗證，在此基礎上調(diào)整義齒的磨光面，使全口義齒的外形與口腔肌肉功能相協(xié)調(diào)，恢復義齒空間[42]。

4.3 制取動態(tài)功能印模

對于全口義齒，印模是根本，只有正確的印模，才能保證正確的咬合設計，制作出兼具美觀、發(fā)音、咀嚼功能的義齒。臨床常規(guī)的印模制取方法均是瞬間性的一次或二次印模法，在開口狀態(tài)或閉口狀態(tài)取得，無論采用黏膜靜止式或壓力式印模，黏膜的厚度及軟硬度都不是在功能狀態(tài)下的性狀，不是真正意義的動態(tài)功能印模。在這種瞬間制取的印?；A上制作全口義齒，患者咀嚼、吞咽等功能運動時，可能造成義齒組織面與黏膜間不密合、壓力分布不均勻。組織調(diào)整劑的可塑性和黏彈性可以維持數(shù)天，采用組織調(diào)整劑襯墊于義齒組織面，材料在功能性壓力（如咀嚼、言語、吞咽和副功能）下流動并記錄黏膜的形狀，可制取動態(tài)功能印模[43-46]。

組織調(diào)整劑與彈性印模材料一樣，與牙科石膏具有很高的相容性，并且可得到平滑的表面。但是，研究發(fā)現(xiàn)一些組織調(diào)整劑不適于制取功能性印模，因為隨著時間的變化，表面粗糙度的變化在所測試的不同調(diào)整劑類型之間有著顯著差異。Murata等[47]比較了10種商品化組織調(diào)整劑，從黏彈性方面而言，Hi-SoftTM、Coe ComfortTM和Visco-gelTM更適合于調(diào)整損傷的黏膜組織，因為它們有較大的流動性且流動性隨時間變化小。Hydro-CastTM、Sr-IvosealTM、SoftoneTM和Shofu tissue conditionerTM材料將更適用于功能性印模制取，因為其在初始階段的流動性較大，流動性隨時間的降低速度變化較快。FittTM、Fit SofterTM和GC Soft LinerTM材料由于其較小的流動性更適用于臨時襯墊[8]。

5 組織調(diào)整劑的使用方法

在使用組織調(diào)整劑前，應解決義齒各項缺陷和不足。首先應保證義齒的固位，將義齒基托伸展到合適的位置，同時恢復到恰當?shù)拇怪本嚯x。治療義齒的咬合設計是前牙不接觸，上頜后牙排列瓷牙，下頜后牙為樹脂平板，上頜后牙僅舌尖接觸下頜平面板[48]。其中下后牙平面板在左右方向盡量水平，減少義齒滑動，利于下頜位置回到正中關系位。調(diào)整咬合至均勻穩(wěn)定后，義齒基托組織面分區(qū)逐步襯墊組織調(diào)整劑，調(diào)整組織面壓力，使組織調(diào)整劑呈連續(xù)光滑的表面。在調(diào)整組織面壓力時應注意以下幾點：1）后牙點狀、均勻、穩(wěn)定接觸；2）少量、多次添加組織調(diào)整劑；3）注意留出多余材料的溢出道，避免過壓；4）添加組織調(diào)整劑后囑患者正中咬合，待組織調(diào)整劑凝膠化之后方可取出修整；5）襯墊后需再次確認咬合；6）建議每周更換組織調(diào)整劑；7）保持組織調(diào)整劑清潔，建議每天使用義齒清潔劑。

每種材料的黏彈性及其隨時間的變化范圍較廣，應根據(jù)不同臨床目的進行選擇，臨床可通過控制粉液比來改變在凝膠化后的黏彈性，同時改善材料的可操作性。在調(diào)整承托區(qū)時，增加液體比例，提高材料的流動性；在調(diào)整基托邊緣時，可適當增加粉末比例，縮短凝膠化時間。Newsome等[49]報道，可以通過改變粉液比來改變材料的厚度，但改變比例的范圍是有限的。凝膠化期間的流動性能范圍和凝膠化后的黏彈性都受粉液比影響，重要的是要了解各種材料臨床可接受的粉液比的限度和凝膠化后彈性和黏度的可調(diào)極限。

6 總結與展望

組織調(diào)整劑在口腔內(nèi)具有柔軟的彈性，用于過渡義齒組織面，可作為藥物載體治療義齒性口炎，恢復口腔黏膜健康，也可調(diào)整義齒基托邊緣及組織面的壓力，輔助制作更精良的義齒，在口腔修復方面顯示優(yōu)良的性能。但是，只有在合格的義齒上使用組織調(diào)整劑，才能夠發(fā)揮其調(diào)整優(yōu)勢。

同時，理想材料并不存在，因此需要進一步研究，改進材料。組織調(diào)整劑的劣化是由低重量增塑劑，特別是乙醇浸出引起，因此，應該開發(fā)含有較少甚至不含乙醇的組織調(diào)整劑，或者應該使用具有較高相對分子質(zhì)量的PEMA及新型的聚合物，同時對新材料的物理性質(zhì)進行臨床研究，以推斷出哪些材料能達到更好的臨床效果。