兒童癌癥幸存者衰弱的研究進(jìn)展▲

葉麗欽 范 琴 李阿敏 袁春香

(1 上海市兒童醫(yī)院普外科，上海市 200062，電子郵箱：793512578@qq.com；2 安徽省太和縣人民醫(yī)院護(hù)理部，阜陽(yáng)市 236600)

【提要】 隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，兒童癌癥幸存者的數(shù)量不斷增加，但其遠(yuǎn)期生活質(zhì)量較差。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)這類(lèi)人群的關(guān)注度不高，尤其在衰弱方面鮮有報(bào)道。本文從人口學(xué)因素、疾病與治療、生活方式和營(yíng)養(yǎng)狀況等方面，對(duì)兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素及相關(guān)干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以期引起醫(yī)護(hù)人員對(duì)這類(lèi)人群的關(guān)注，為日后進(jìn)一步制定干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康，我國(guó)每年新增惡性腫瘤患兒約45 000例[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，惡性腫瘤患兒的5年存活率已達(dá)86.1%[2]，但其遠(yuǎn)期健康狀況并不理想，并發(fā)慢性疾病、頻繁住院和早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)在成年后不斷增加，20多歲幸存者并發(fā)慢性疾病的比率與50多歲正常人群相似，與衰老相關(guān)的臨床表現(xiàn)如認(rèn)知功能下降、肌肉力量低、運(yùn)動(dòng)耐量差等比預(yù)期提前數(shù)十年發(fā)生[3]。衰弱是指一組由于機(jī)體的生理儲(chǔ)備下降或多系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體易損性增加，抗應(yīng)激能力減弱的綜合征[4]，其在兒童癌癥幸存者中的發(fā)生率為2.7%～13.1%[5]。衰弱可導(dǎo)致患兒機(jī)體功能下降，并增加其住院率和死亡率，是癌癥患兒死亡和并發(fā)慢性疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[3，5]。因此，關(guān)注兒童癌癥幸存者的衰弱狀況，對(duì)改善其不良臨床結(jié)局和生活質(zhì)量具有重要的意義。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)衰弱的研究主要集中于老年人，對(duì)兒童癌癥幸存者衰弱的研究鮮有報(bào)道。本文對(duì)兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素和干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以期為日后進(jìn)一步制定干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素

1.1 年齡與性別 Ness等[5]的研究顯示，兒童癌癥幸存者成年后衰弱的發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而升高，且女性幸存者衰弱的發(fā)生率高于男性。分析原因可能是因?yàn)閮和┌Y幸存者與兒童時(shí)期未患癌癥的成年人相比，患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，且風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，健康狀況也越來(lái)越差，因此發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越高[6]。此外，衰弱多發(fā)生于女性幸存者，原因可能是女性的瘦肌肉量比男性少，肌肉力量較弱所致。低水平瘦肌肉量的18～39歲女性幸存者衰弱發(fā)生率為44.6%，而低水平瘦肌肉量的同齡男性幸存者衰弱發(fā)生率僅為2.9%，這種差異性在40歲及以上時(shí)更為顯著[5]。因此，醫(yī)護(hù)人員在實(shí)施衰弱管理時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注女性幸存者，改善女性幸存者的肌肉量有望降低女性衰弱發(fā)生率之間的差異性。

1.2 原發(fā)病與治療

1.2.1 原發(fā)?。阂豁?xiàng)隊(duì)列研究表明，兒童癌癥幸存者的衰弱狀況和原發(fā)病密切相關(guān)，衰弱或衰弱前期發(fā)生率最高的惡性腫瘤依次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(41.2%)、軟組織肉瘤(39.4%)和其他實(shí)體瘤(38.7%)，兒童白血病、淋巴瘤和骨腫瘤幸存者衰弱和衰弱前期的發(fā)生率也在30%左右[5]。這是因?yàn)榕c其他癌癥相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和骨腫瘤對(duì)兒童癌癥幸存者的視力、行走能力、肢體靈活性、認(rèn)知功能等的影響更嚴(yán)重，整體健康狀況較差，生活質(zhì)量較低[7]。此外，兒童癌癥幸存者除了存在原發(fā)惡性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)外，長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加，其中以呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神科疾病較為常見(jiàn)[5]。這些新發(fā)的慢性疾病會(huì)損害患者的器官功能，阻礙生長(zhǎng)和發(fā)育， 導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知缺陷，甚至誘發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤，進(jìn)一步損害患者的健康狀況。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)依據(jù)患者的原發(fā)病類(lèi)型，針對(duì)長(zhǎng)期并發(fā)癥，擬定兒童癌癥幸存者個(gè)體化長(zhǎng)期保健計(jì)劃。

1.2.2 放射治療：放射治療是兒童惡性腫瘤不可或缺的治療手段，常用于治療兒童實(shí)體瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、骨髓干細(xì)胞移植等。研究顯示，頭顱放射治療是兒童癌癥幸存者發(fā)生衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腹部和骨盆放射治療是男性幸存者發(fā)生衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)兒童癌癥幸存者的研究也顯示，頭顱放射治療是影響兒童癌癥幸存者健康的危險(xiǎn)因素[8]。這可能與頭顱放射治療影響兒童癌癥幸存者的下丘腦垂體軸功能，導(dǎo)致患兒的生長(zhǎng)激素缺乏，甲狀腺功能下降有關(guān)[9]。此外，放射治療產(chǎn)生的許多遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，如腦卒中、聽(tīng)力缺失、第二惡性腫瘤等[10-12]，可進(jìn)一步減少患者的生理儲(chǔ)備，導(dǎo)致衰弱的發(fā)生。這提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)多關(guān)注行腫瘤放射治療的患兒，特別是行頭顱放射治療的患兒。

1.2.3 化學(xué)治療：化學(xué)治療是兒童惡性腫瘤的重要治療手段，但化療藥物可產(chǎn)生大量自由基，損傷DNA，使端?？s短，端粒酶活性下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫功能受損，加速患者的老化，產(chǎn)生長(zhǎng)期毒副作用，如認(rèn)知功能衰退、骨質(zhì)疏松、周?chē)窠?jīng)病變、癌因性疲乏等，可導(dǎo)致患者身體平衡能力受損、軀體功能下降等，從而促進(jìn)衰弱的發(fā)生發(fā)展[13-14]。因此，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注接受過(guò)化療的兒童癌癥幸存者。

1.3 生活方式

1.3.1 吸煙：研究顯示，相比無(wú)吸煙史的男性?xún)和┌Y幸存者，有吸煙史的男性?xún)和┌Y幸存者發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)增加2.26倍，吸煙可促進(jìn)肌少癥的發(fā)生，而肌少癥是衰弱的核心病理基礎(chǔ)[15-16]。原因是香煙煙霧中的氮自由基、苯并芘等有毒物質(zhì)可影響肌肉代謝，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，使介導(dǎo)骨骼肌萎縮的基因過(guò)度表達(dá)并激活相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路[16]。同時(shí)，吸煙還可抑制成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收功能，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，引起骨折、關(guān)節(jié)疼痛等不適[17]。研究顯示，已戒煙的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病幸存者和無(wú)吸煙患者之間衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異，提示對(duì)吸煙的兒童癌癥幸存者采取戒煙的補(bǔ)救措施，有利于改善其的衰弱狀況[15]。

1.3.2 飲酒：美國(guó)圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示，與從不飲酒的女性?xún)和┌Y幸存者相比，適量飲酒的女性幸存者發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)更低，而過(guò)量飲酒反而是衰弱的危險(xiǎn)因素(OR=3.88，95%CI：1.33～11.36)[15]。這一結(jié)果在Yoo等[18]的研究中得到了解釋-女性過(guò)量飲酒(單次飲酒超過(guò)4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯)可促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。一篇薈萃分析也顯示，適度飲酒可降低衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)酒精含量超過(guò)15 g/d時(shí)，衰弱發(fā)生率將隨飲酒量的增加而增加[19]。其機(jī)制可能是因?yàn)檫m度飲酒可降低患者體內(nèi)的炎癥水平，減輕衰弱癥狀[20]，而過(guò)量飲酒可導(dǎo)致患者的肝臟受損、骨折、骨質(zhì)疏松等。此外，該研究還顯示，飲酒量與男性患者發(fā)生衰弱無(wú)關(guān)，這種性別差異的機(jī)制有待日后進(jìn)一步探索。

1.4 營(yíng)養(yǎng)狀況 體質(zhì)指數(shù)是衡量營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)之一。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，體質(zhì)指數(shù)<18.5 kg/m2的男性?xún)和┌Y幸存者衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比體質(zhì)指數(shù)正常的男性幸存者增加了11.4倍；體質(zhì)指數(shù)>30.0 kg/m2是發(fā)生衰弱的危險(xiǎn)因素，其衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是體質(zhì)指數(shù)正常幸存者的2～3倍[5]。Petrick等[21]的研究也顯示，肥胖可導(dǎo)致癌癥幸存者的功能狀態(tài)下降。原因可能是消瘦或肥胖易導(dǎo)致患者疲勞乏力，身體活動(dòng)量減少，免疫力下降，合并癥增多等，從而促進(jìn)衰弱的發(fā)生發(fā)展。還有研究顯示，不同體質(zhì)指數(shù)的女性?xún)和┌Y幸存者衰弱程度無(wú)差異，但女性的瘦體重比男性低，體脂比例較大，體脂肪的分布可影響患者衰弱的發(fā)生[22]，因此單純地采用體質(zhì)指數(shù)評(píng)估女性患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可能不及男性患者準(zhǔn)確，日后可進(jìn)一步采取體成分分析儀等更精確的測(cè)量?jī)x器評(píng)估女性患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，以便進(jìn)一步探討營(yíng)養(yǎng)狀況和女性衰弱的關(guān)系；該研究還提示，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，有利于減輕男性患者的衰弱狀況[22]。

2 兒童癌癥幸存者衰弱的干預(yù)措施

雖然目前缺乏治療兒童癌癥幸存者衰弱的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)衰弱的相關(guān)病理生理特點(diǎn)，結(jié)合其他人群衰弱的干預(yù)措施[23-24]，有學(xué)者提出了一些可能有效的護(hù)理干預(yù)策略，包括營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、戒煙、限酒等。對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況較差的患者給予口服蛋白質(zhì)和能量補(bǔ)充劑，可提高患者的肌肉力量和整體軀體功能[25]。對(duì)非營(yíng)養(yǎng)不良的患者進(jìn)行長(zhǎng)期熱量攝入限制，可抑制磷脂?；?-激酶/蛋白激酶信號(hào)通道，并誘導(dǎo)更年輕的轉(zhuǎn)錄譜，增加肌肉蛋白質(zhì)的合成，改善患者的體質(zhì)[26]，從而減輕衰弱。此外，運(yùn)動(dòng)對(duì)衰弱的改善效果已在其他人群中得到驗(yàn)證。研究顯示，每周進(jìn)行有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)4次，共持續(xù)4個(gè)月，可增強(qiáng)患者的肌肉力量，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐力和步行速度，改善軀體功能[27]。即使是對(duì)心功能不全的兒童癌癥幸存者，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)也是有效的[28]。 改變兒童癌癥幸存者的生活方式很可能是當(dāng)前預(yù)防或延緩衰弱發(fā)生發(fā)展的最簡(jiǎn)便有效的途徑[6]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視對(duì)患者的健康教育，指導(dǎo)吸煙患者有計(jì)劃地進(jìn)行戒煙，勸誡患者不要過(guò)量飲酒，盡量減少不良的生活方式對(duì)患者衰弱的影響。

3 展 望

近年來(lái)，兒童癌癥幸存者的數(shù)量與日俱增，但這些幸存者的健康狀況堪憂(yōu)，衰弱是影響其發(fā)生不良結(jié)局的重要因素。目前對(duì)幸存者衰弱的研究主要集中于發(fā)達(dá)國(guó)家，雖然已經(jīng)探討了年齡、性別、原發(fā)病、放射治療、化學(xué)治療、吸煙、飲酒、營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)患者衰弱的影響，但仍比較局限。今后可進(jìn)一步擴(kuò)大衰弱影響因素的探索范圍，如心理、社會(huì)、家庭等方面對(duì)兒童癌癥幸存者發(fā)生衰弱的影響。此外，目前國(guó)內(nèi)對(duì)兒童癌癥幸存者衰弱的研究仍屬于弱點(diǎn)，尚缺乏干預(yù)性研究，因此，今后需對(duì)這些患者進(jìn)行衰弱篩查及相應(yīng)的干預(yù)研究。